纳波非尼与rineterkib或trametinib联合治疗晚期和转移性KRAS或BRAF突变非小细胞肺癌患者的Ib期研究

　　激活MAPK通路的基因改变在非小细胞肺癌（NSCLC）中颇为常见。对于这类患者，泛RAF抑制剂纳波非尼（LXH254）联合ERK1/2抑制剂rineterkib（LTT462）或MEK1/2抑制剂曲美替尼（Trametinib）的治疗可能带来益处。

　　本项首次人体的1b期剂量递增/剂量扩展研究，旨在探讨纳波非尼（50-350mg每日一次[QD]或300-600mg每日两次[BID]）与rineterkib（100-300mg QD）在KRAS/BRAF突变非小细胞肺癌患者中的联合应用，以及纳波非尼（200mg BID或400mg BID）联合曲美替尼（0.5mg QD、1mg QD或1mg QD，2周用药/2周停药）在KRAS/BRAF突变非小细胞肺癌和NRAS突变黑色素瘤患者中的治疗效果。研究的主要目标是确定扩张推荐剂量（RDE），并评估治疗的耐受性和安全性。次要目标则包括评估抗肿瘤活性和药效学。

　　结果：

　　总体而言，共有216名患者接受了纳波非尼加rineterkib（NSCLC：n=101）或纳波非尼加曲美替尼（NSCLC：n=79；黑色素瘤：n=36）的治疗。其中，62名患者中有10名（16%）经历了至少一种剂量限制性毒性。最终确定的RDE为：纳波非尼400mg BID加rineterkib200mg QD、纳波非尼200mg BID加曲美替尼1mg QD，以及纳波拉非尼400mg BID加曲美替尼0.5mg QD。

　　在治疗相关的不良事件中，最常见的≥3级不良事件为：纳波非尼加rineterkib组合中的脂肪酶升高（8/101[7.9%]患者），以及纳波非尼加曲美替尼组合中的皮疹（22/115[19.1%]患者）。

　　在非小细胞肺癌患者中，接受纳波非尼加rineterkib治疗的三名患者观察到了部分缓解（其中一名为KRAS突变，两名为BRAF非V600突变型NSCLC），而接受纳波非尼加曲美替尼治疗的两名患者（均为KRAS突变NSCLC）也观察到了部分缓解。

　　此外，接受纳波非尼加rineterkib或曲美替尼治疗时，DUSP6 mRNA水平相对于基线的中位降低分别为45.5%和76.1%，这表明治疗具有靶向药效作用。

　　结论：

　　两种纳波非尼的组合治疗均表现出可接受的安全性。尽管观察到了靶向药效作用，但在非小细胞肺癌患者中，抗肿瘤活性相对有限。未来的研究需要进一步探索这些组合治疗的最佳应用场景和患者群体，以期提高治疗效果。

　　海得康”发掘国际新药动态，为国内患者提供全球已上市药品的咨询服务，更多问题，请咨询海得康医学顾问，电话：400-001-9769，海得康官网微信：15600654560。

　　【友情提示：本文仅作为参考意见。用药期间随时与医生保持联系，随时沟通用药情况。图片侵权，请联系删除。】