塞利尼索(Selinexor)作为一种口服选择性核输出蛋白1(XPO1)抑制剂,通过独特的机制在淋巴瘤治疗中展现出显著优势。其作用机制涉及多个层面,包括抑制肿瘤抑制蛋白的核输出、降低致癌蛋白水平以及激活糖皮质激素受体(GR)通路等。

作用机制:多靶点协同抗肿瘤
塞利尼索通过抑制XPO1的功能,阻断肿瘤抑制蛋白(如p53、Rb等)和生长调节蛋白的核输出,使其在细胞核内聚集并活化。这一过程不仅增强了肿瘤抑制蛋白的抗肿瘤活性,还通过下调细胞浆内致癌蛋白(如c-Myc、BCL-2等)的水平,阻断肿瘤细胞的生长信号传导通路。此外,塞利尼索还能激活GR通路,恢复激素敏感性,从而增强化疗药物的疗效。
临床应用:复发难治性淋巴瘤的新选择
在复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(R/R
DLBCL)的治疗中,塞利尼索展现出显著的疗效。SEARCH研究是一项中国注册性临床试验,旨在评估塞利尼索单药治疗R/R
DLBCL患者的疗效和安全性。研究结果显示,口服塞利尼索单药的60例受试者的总体缓解率(ORR)达到试验预设的主要终点,且在中国受试者中具有明确的临床疗效。这一发现为R/R
DLBCL患者提供了新的治疗选择,尤其适用于那些对传统化疗方案耐药或不耐受的患者。
此外,塞利尼索还与其他抗癌药物展现出良好的协同作用。例如,在塞利尼索联合R-CHOP方案治疗双打击/三打击(DH/TH)DLBCL的前瞻性2期研究中,11例患者接受治疗后,9例达到完全缓解(CR),2例达到部分缓解(PR)。这一结果提示,塞利尼索联合方案可能作为DH/TH
DLBCL患者一线治疗的潜力方案。
尽管塞利尼索在淋巴瘤治疗中展现出显著疗效,但其不良反应谱相对可耐受。常见的不良反应包括乏力、恶心、食欲减退等胃肠道反应,以及贫血、血小板减少等血液学毒性。然而,这些不良反应大多为轻至中度,且可通过支持治疗和剂量调整得到有效控制。此外,塞利尼索的口服给药方式也提高了患者的治疗依从性,有助于改善其生活质量。

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