奥希替尼在治疗携带表皮生长因子受体(EGFR)基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中展现出显著疗效。然而，获得性耐药仍是其治疗过程中的一大挑战。本研究旨在深入探究奥希替尼的耐药机制，并评估阿法替尼与化疗药物联合使用的治疗效果。
我们采用高暴露和逐步增加药物浓度的方法，从EGFR突变的肺腺癌细胞系PC-9和H1975中成功建立了奥希替尼耐药细胞系，分别命名为PC-9-OR和H1975-OR。实验结果显示，阿法替尼联合卡铂(CBDCA)和培美曲塞(PEM)的治疗方案对亲代细胞及奥希替尼耐药细胞均展现出良好的治疗效果。
通过cDNA微阵列分析，我们发现耐药细胞中血小板反应蛋白-1(TSP-1)的表达水平显著上调。进一步的研究证实，TSP-1通过整合素信号传导途径增加基质金属蛋白酶的表达，进而促进PC-9-OR和H1975-OR细胞的肿瘤侵袭能力，同时上皮间质转化(EMT)也参与了H1975-OR细胞的耐药过程。重要的是，阿法替尼联合CBDCA和PEM的治疗方案能够逆转TSP-1诱导的耐药细胞侵袭能力和EMT变化。
在PC-9-OR异种移植小鼠模型（每组包含5只雌性Balb/c-Nude小鼠）的实验中，与阿法替尼单药治疗（5
mg/kg，口服，每周5次）或CBDCA（75 mg/kg，腹膜内注射，每周一次）+ PEM（100
mg/kg，腹膜内注射，每周一次）相比，阿法替尼联合CBDCA和PEM的治疗组合在持续28天的治疗后，更有效地抑制了TSP-1的表达。
阿法替尼联合CBDCA和PEM的治疗方案有望成为克服奥希替尼耐药后，EGFR突变非小细胞肺癌患者的一个新的治疗选择。
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