达拉非尼-曲美替尼联合对BRAFi难治性转移性黑色素瘤患者的获益相关因素，曲美替尼仿制药怎么买

　　达拉非尼和曲美替尼联合治疗（CombiDT）仅对约15%的BRAF抑制剂（BRAFi）难治性转移性黑色素瘤患者产生临床反应，这一反应率远低于未接受BRAFi治疗的患者。为了优化临床管理和推动合理治疗开发，确定此类患者反应的相关性和耐药机制至关重要。

　　目的：本研究旨在确定CombiDT治疗对BRAFi难治性转移性黑色素瘤患者的获益相关因素。

　　设计、地点和参与者：2012年9月至2014年10月期间，德克萨斯大学MD安德森癌症中心开展了一项单中心、单组、开放标签的2期CombiDT治疗试验。试验对象是对BRAFi单药疗法有抗性的BRAF V600转移性黑色素瘤患者。参与者的主要资格标准包括BRAF V600转移性黑色素瘤、之前接受过BRAFi单药治疗、可测量疾病（根据RECIST 1.1标准）和可进行活检的肿瘤。

　　干预措施：患者连续接受达拉非尼（150毫克，每日两次）和曲美替尼（2毫克/天）治疗，直至病情进展或不耐受。所有参与者均接受强制性基线活检，并在治疗和病情进展时获取可选的活检标本。对肿瘤样本进行全外显子组测序、逆转录聚合酶链反应分析BRAF剪接、RNA测序和免疫组织化学分析，同时分析血液中的循环BRAF V600水平。

　　主要结果和指标：主要终点是总缓解率（ORR）。无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）是次要临床终点。

　　结果：共筛选了28名患者，其中23名入组。在可评估患者中，确认的ORR为10%；疾病控制率（DCR）为45%，中位PFS为13周。临床益处与之前BRAFi治疗持续时间超过6个月（DCR，73% vs ≤6个月，11%；P = .02）和第1周期第8天循环BRAF V600减少（DCR，75% vs 无减少，18%；P = .02）有关，但与治疗前的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路突变或激活无关。治疗期间获得的活检标本表明，CombiDT疗法在大多数患者中未能实现显著的MAPK通路抑制或免疫浸润。

　　结论和相关性：对于BRAFi难治性转移性黑色素瘤患者，基线MAPK通路改变与CombiDT的益处无关。无法抑制MAPK通路可能是CombiDT在这种情况下临床益处有限的原因。循环BRAF V600是一种有希望的临床反应早期生物标志物，值得进一步研究和验证。

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