奥希替尼联合耐药信号抑制：为EGFR突变型肺癌治疗带来新希望

　　肺癌作为全球癌症相关死亡的主要原因之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比高达85%。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）等新型治疗策略已为晚期NSCLC患者带来治疗希望，但针对特定基因突变的靶向治疗仍具有不可替代的重要性。

　　奥希替尼，作为第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），在针对EGFR突变型NSCLC的治疗中展现出了显著疗效。它能够选择性地抑制包括L858R、T790M突变以及第19号外显子缺失在内的多种EGFR突变，为经典EGFR-TKI难治愈性的患者提供了新的治疗选择。

　　然而，与许多靶向治疗药物一样，奥希替尼在治疗过程中也面临着耐药性的挑战。为了克服这一难题，研究人员深入分析了EGFR-TKIs初始治疗后的相关耐药性机制，并探索了联合用药的可能性。

　　研究发现，在EGFR突变型肺癌细胞中，AXL低表达水平的细胞对奥希替尼更为敏感。然而，在少数患者中仍会出现奥希替尼耐药性，这主要由IGF-1R（胰岛素样生长因子-1受体）表达水平和磷酸化水平上调所引起。转录因子FOXA1则调控着IGF-1R的表达和磷酸化过程。

　　进一步的研究揭示，当奥希替尼与IGF-1R抑制剂联合使用时，能够阻断IGF-1R与EGFR及衔接蛋白（如Gab1和IRS1）的相互作用，从而恢复生存信号的传递。这一发现为克服奥希替尼耐药性提供了新的思路。

　　在移植瘤实验中，研究人员发现瞬时抑制IGF-1R结合持续的奥希替尼治疗能够根除肿瘤并预防肿瘤的再生。这一预防作用甚至一直持续至停药后，为EGFR突变型NSCLC的治疗带来了新的希望。

　　奥希替尼联合耐药信号抑制的治疗策略为EGFR突变型肺癌患者提供了更好的预后可能性。

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