卡博替尼与检查点抑制剂联合治疗实体瘤已显示出临床活性。COSMIC-312试验评估了卡博替尼联合阿替利珠单抗与索拉非尼作为晚期肝细胞癌一线全身治疗的疗效。
COSMIC-312 是一项开放标签、随机的 3 期试验，在 32 个国家的 178 个中心招募了 18
岁或以上不适合治愈性或局部区域治疗且既往未接受过全身抗癌治疗的晚期肝细胞癌患者。纤维层状癌、肉瘤样肝细胞癌或联合性肝细胞胆管癌患者不符合条件。允许涉及主要血管（包括主门静脉）的肿瘤。根据实体瘤反应评估标准
1.1 版 （RECIST 1.1），巴塞罗那诊所肝癌 B 期或 C 期疾病，东部肿瘤合作组体能状态为 0 或 1，足够的器官和骨髓功能以及
Child-Pugh A 级。如果在随机分组前超过 28 天，则允许既往切除、肿瘤消融、放疗或动脉化疗。患者通过基于网络的交互式反应系统随机分配 （2：1：1）
至卡博替尼 40 mg，口服，每日一次，阿替利珠单抗 1200 mg，静脉注射，每 3 周一次，索拉非尼 400 mg，口服，每日两次，或单药卡博替尼 60
mg，口服，每日一次。随机化按疾病病因、地理区域以及是否存在肝外疾病或大血管浸润进行分层。双重主要终点是根据RECIST
1.1的无进展生存期，由盲法独立放射学委员会评估，前372名患者随机分配到卡博替尼联合阿替利珠单抗或索拉非尼联合治疗组（无进展生存意向治疗[ITT]人群），以及随机分配到卡博替尼联合阿替利珠单抗或索拉非尼组（ITT人群）的所有患者的总生存期。介绍了最终无进展生存期和并发的中期总生存期分析。该试验已在NCT03755791
ClinicalTrials.gov 注册。
数据截止日期间随机分配的首批837例患者中，接受卡博替尼联合阿替利珠单抗、索拉非尼或卡博替尼单药治疗。联合治疗组的中位无进展生存期为6.8个月，索拉非尼组为4.2个月。最常见的
3 级或 4 级不良事件是丙氨酸氨基转移酶升高、
掌足底红肿感觉迟钝。其中也有部分患者发生严重治疗相关不良事件。联合治疗组6例（脑病、肝衰竭、药物性肝损伤、食管静脉曲张出血、多器官功能障碍综合征和肿瘤溶解综合征）、索拉非尼组1例，患者全身身体健康恶化。
由此可见，卡博替尼联合阿替利珠单抗可能是特定晚期肝细胞癌患者的治疗选择，但还需要更多的研究。
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