白血病治疗方案-伊布替尼-维奈托克-伊马替尼-Onureg阿扎胞苷-阿卡替尼Calquence-Daurismo-急性白血病-慢性白血病治疗方案

简介

　　白血病是造血系统的恶性疾病，俗称“血癌”，是国内十大高发恶性肿瘤之一，其发病率居于中国各类肿瘤第七位，死亡率占各类肿瘤的第六位，是严重危害人类健康的恶性肿瘤之一。

治疗

　　白血病的治疗包括化学治疗、放射治疗、免疫治疗、标靶治疗、骨髓移植等。现在对于白血病的治疗一般是通过化疗，虽然随着技术的进步，改善了化疗问题，但现在的化疗治疗法还是对人体造成一定的副作用。

药品

伊马替尼（格列卫）

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　　伊马替尼（格列卫）用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者。用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）的成人患者。用法用量：慢性粒细胞白血病成人推荐剂量为400mg/日，对急变期和加速期患者为600mg/日。

　　2020年4月，依鲁替尼Imbruvica获得美国FDA批准，联合利妥昔单抗一线治疗CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成人患者。

　　2020年09月，欧盟委员会（EC）批准Imbruvica（ibrutinib，依鲁替尼），联合利妥昔单抗（rituximab），一线治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）成人患者。

　　数据显示，年龄≤70岁、先前未接受治疗的CLL患者中，与化学免疫治疗方案（氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗，FCR）相比，Imbruvica+利妥昔单抗方案（IR）显著延长了无进展生存期（PFS）。

　　E1912研究共评估了529例年龄≤70岁、先前未接受治疗的CLL患者。研究中，这些患者随机分为2组：

　　（1）IR方案组（n=354）接受6个周期Imbruvica+利妥昔单抗治疗、随后接受Imbruvica单药治疗直至疾病进展或不可接受的毒性作用；

　　（2）FCR方案组（n=175）接受6个周期的FCR方案治疗。研究主要终点是无进展生存期（PFS）、次要终点是总生存期（OS）。

　　中位随访37个月，IR组PFS时间更长：IR组疾病无进展生存率为88%、FCR组为75%（HR=0.34，95%CI:0.22-0.52，p＜0.0001）。中位随访48个月，与FCR方案组相比，IR方案组显示出持续的卓越PFS益处（HR=0.39[95%CI:0.26-0.57]，p＜0.0001）、疾病进展或死亡风险降低61%。此外，与FCR方案组相比，IR方案组显示出持续的卓越OS益处（HR=0.34；95%CI:0.15-0.79；p=0.009）、死亡风险降低66%。

达沙替尼（dasatinib）

　　2020年10月，第二代酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼（dasatinib）和免疫疗法blinatumomab，在治疗费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）成人患者时显示出卓越的疗效和安全性。作为一线治疗，在中位随访期达到18个月时，患者的总生存率和无疾病生存率高达95%和88%。

维奈托克 Venclexta（venetoclax）

　　2020年10月，美国FDA批准Venclexta（venetoclax）联合阿扎胞苷（AZA）、或地西他滨、或低剂量阿糖胞苷（LDAC），用于治疗新诊断的急性髓性白血病（AML）成人患者，具体为：年龄≥75岁的患者，或因合并症而排除使用强化诱导化疗的患者。

　　Venclexta/Venclyxto是一种首创、口服、选择性B细胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）抑制剂。

　　VIALE-A研究在尚未接受治疗、无法耐受传统强化化疗、新诊断的AML患者中开展，具体疗效数据为：

　　（1）与阿扎胞苷+安慰剂组相比，venetoclax+阿扎胞苷治疗组OS显著延长（中位OS：14.7个月 vs 9.6个月）、死亡风险降低34%（HR=0.66；95%CI:0.52-0.85；p＜0.001）。

　　（2）与阿扎胞苷+安慰剂组相比，venetoclax+阿扎胞苷治疗组复合完全缓解率（CR+CRi）高出一倍多（66.4% vs 28.3%，p＜0.001）。

　　此外，该研究也达到了CR+CRh（完全缓解+部分血液学恢复的完全缓解）次要终点：venetoclax+阿扎胞苷治疗组CR+CRh为64.7%，阿扎胞苷+安慰剂组为22.8%。

　　VIALE-C研究在新确诊的、不符合强化化疗资格的AML患者中开展。结果显示，研究没有达到显著改善OS的主要终点：

　　与安慰剂+LDAC组相比，venetoclax+LDAC组死亡风险降低25%（HR=0.75[95%CI:0.52-1.07]，p=0.11）。在初步分析（中位随访12个月）时，venetoclax+LDAC组中位OS为7.2个月，安慰剂+LDAC组为4.1个月。

　　次要终点方面，与安慰剂+LDAC组相比，venetoclax+LDAC组完全缓解率显著提高（CR：27.3% vs 7.4%）、完全缓解或伴血细胞计数不完全恢复的完全缓解显著提高（CR+CRi：47.6% vs 13.2%）、完全缓解或部分血液学恢复的完全缓解（CR+CRh：46.9% vs 14.7%）、启动第二疗程治疗时的CR+CRi显著提高（34.3% vs 2.9%），p值均＜0.001。

　　2020年09月，美国FDA批准Onureg（阿扎胞苷300mg片剂，CC-486），一种口服疗法，用于病情首次缓解的急性髓性白血病（AML）成人患者的继续治疗，具体为：用于接受强化诱导化疗实现首次完全缓解（CR）或血细胞计数未完全恢复的完全缓解（CRi）、且不能完成强化治愈性疗法（如造血干细胞移植）的AML成人患者的继续治疗。AML是成人中最常见的急性白血病之一。

　　值得一提的是，Onureg是FDA批准的第一个也是唯一一个用于缓解期患者的AML继续疗法。由于药代动力学参数存在显著差异，Onureg不应代替静脉注射或皮下注射阿扎胞苷。

　　此次研究在接受强化诱导化疗后病情缓解的新诊断的AML患者中开展，Onureg 300毫克，每天一次。结果显示，在一线维持治疗中，与安慰剂相比，Onureg将总生存期（OS，主要终点）显著提高了近10个月（中位 OS：24.7个月 vs 14.8个月，p=0.0009）、将无复发生存期（RFS，关键次要终点）显著提高了一倍多（中位PFS：10.2个月 vs 4.8个月，p=0.0001），结果具有统计学意义和临床意义的改善。　　

　　阿卡替尼Calquence于2017年10月获美国FDA加速批准上市，适应症包括：

　　（1）用于既往已接受至少一种疗法的复发性或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者；

　　（2）用于治疗CLL或SLL成人患者。

　　2019年11月，FDA批准Calquence用于治疗CLL或小细胞淋巴瘤（SLL）成人患者。

　　2020年07月，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）发布一份积极审查意见，建议批准Calquence（acalabrutinib），用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）成人患者，具体为：

　　（1）作为一种单药疗法或联合obinutuzumab，治疗先前没有接受过治疗的CLL成人患者；

　　（2）作为一种单药疗法，治疗先前接受过至少一种疗法的CLL成人患者。

　　研究证实，在一线治疗CLL以及治疗复发性或难治性CLL时，与标准护理方案相比，Calquence联合obinutuzumab以及作为单药疗法显著降低了疾病进展或死亡风险。

　　——ELEVATE-TN研究：在既往未接受治疗（初治）CLL患者中开展，评估了Calquence单药疗法、Calquence+obinutuzumab组合疗法、标准化学-免疫疗法苯丁酸氮芥+obinutuzumab组合的疗效和安全性。结果显示：与基于化疗的苯丁酸氮芥+obinutuzumab组合疗法相比，Calquence+obinutuzumab组合疗法、Calquence单药疗法将疾病进展或死亡风险分别显著降低90%和80%。

　　——ASCEND研究：在复发性或难治性CLL患者中开展，比较了Calquence与医生选择的治疗方案IdR（利妥昔单抗+idelalisib）或BR（利妥昔单抗+苯达莫司汀）的疗效和安全性。结果显示：与IdR或BR方案相比，Calquence将疾病进展或死亡风险显著降低69%。在第12个月时，Calquence治疗组有88%的患者病情没有进展，对照组为68%。

　　2020年7月，欧盟委员会批准Hedgehog通路抑制剂Daurismo（glasdegib），与低剂量化疗药物阿糖胞苷（LDAC）联用，用于新诊断（无论新发或继发）的、不适合接受标准化疗的急性髓系白血病（AML）成人患者。

　　此次研究入组了116例既往未经治疗的、不符合接受强化化疗条件的新发或继发性AML患者，按2：1的比例分别接受Daurismo+LDAC或LDAC单药治疗。在联合治疗的78名患者中，超过一半（51%，40人）患有继发性AML，或者由于先前的血液/骨髓状况以及先前的抗癌治疗而发展成的AML。这40例患者中，有11例曾接受过低甲基化药物治疗，从历史上看，这些患者的预后很差，治疗选择仅限于临床试验或姑息治疗。

　　数据显示，对于不符合接受强化化疗条件的患者，与LDAC单药相比，Daurismo几乎增加了一倍的中位总生存期（8.3个月vs. 4.3个月，风险比 [HR] 0.463，95% CI [0.299，0.717]）。两组治疗的差异还表明，Daurismo联合治疗使患者的死亡风险降低了54%（HR：0.463，95% CI：0.299，0.717，单侧p值=0.0002）。

　　接受Daurismo治疗的患者最常见的不良反应（≥20%）为贫血、出血、中性粒细胞减少、恶心、食欲下降、疲劳、肌肉痉挛、血小板减少、发热、腹泻、肺炎、嗅觉障碍、周围水肿、便秘、腹痛、皮疹、呼吸困难、呕吐和体重减轻。其中，导致用药剂量减少的最常见不良反应是肌肉痉挛、疲劳、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少和心电图QT延长；导致永久停药的最常见不良反应是肺炎、中性粒细胞减少症和恶心。

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