MEK抑制剂司美替尼在低级别胶质瘤中的应用进展

　　儿童低级别胶质瘤（pLGG）是中枢神经系统最常见的肿瘤类型，占儿童脑瘤的30%-40%。尽管整体预后较好，但复发或进展性pLGG仍面临治疗选择有限、毒性累积等挑战。司美替尼作为MEK抑制剂，通过靶向MAPK/ERK信号通路，为pLGG治疗提供了新方向。

　　复发/进展性pLGG的疗效突破

　　美国儿科脑肿瘤协作组（PBTC）开展的II期PBTC-029B研究系统评估了司美替尼在不同分子亚型pLGG中的疗效。研究纳入141例3-21岁复发/进展性pLGG患儿，按分子特征分为6个亚组：

　　Stratum 5（非NF1、非毛细胞型、BRAF阳性）：23例可评估患者中，ORR达21.7%（1例CR+4例PR），两年PFS为74.8%，且BRAF-KIAA1549融合与BRAFV600E突变患者疗效无显著差异。

　　Stratum 6（分子检测失败）：26例患者中ORR达26.9%（7例PR），两年PFS为72.0%，提示司美替尼在无法明确分子分型时仍可作为经验性治疗。

　　Stratum 2（非NF1、毛细胞型、BRAF阴性）：尽管ORR仅为7.1%，但两年PFS达57.1%，且3例患者停药后随访超48个月未进展，提示部分患者可能存在未被检测的MAPK通路激活。

　　特定解剖部位肿瘤的疗效

　　对于视路/下丘脑低级别胶质瘤（OPHGs），司美替尼同样表现出色。一项针对非NF1型OPHGs的II期研究纳入25例患者，结果显示24%达到PR，56%疾病稳定（SD），两年PFS达73.8%，且视力改善率达21%，视野改善率达26%。与NF1型OPHGs（两年PFS 100%）相比，非NF1型患者疗效稍逊，但差异无统计学意义，提示司美替尼可能通过独立于NF1状态的机制发挥作用。

　　耐药机制与联合治疗探索

　　尽管司美替尼单药疗效显著，但部分患者仍会出现耐药。研究显示，耐药机制可能包括MAPK通路二次突变（如MEK1/2突变）、PI3K/AKT通路激活或表观遗传学改变。为克服耐药，联合治疗策略成为研究热点。例如，司美替尼联合BRAF抑制剂（如达拉非尼）在BRAFV600E突变pLGG中显示出协同作用，ORR可达50%以上。此外，司美替尼与免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗）的联合方案也在探索中，初步数据显示可增强抗肿瘤免疫应答。

　　临床应用前景与挑战

　　司美替尼已被纳入NCCN指南，推荐用于复发/进展性pLGG的二线治疗，尤其适用于BRAF阳性或NF1相关病例。然而，其长期疗效仍需更大规模研究验证，如III期随机对照试验（NCT04166409）正在比较司美替尼与标准化疗（卡铂+长春新碱）的疗效差异。此外，如何优化给药方案（如剂量调整、治疗周期）以平衡疗效与毒性，以及如何通过生物标志物筛选获益人群，仍是未来研究的关键方向。

　　据悉，司美替尼已在全球多个国家上市，若考虑购买此药，患者可以选择前往国外就医，并在当地合法购买该药品。海外原研药/仿制药等信息，可咨询海得康了解。“海得康”作为一个专业的医疗咨询平台，有着丰富的国际新药动态知识和经验，能够为国内患者提供全球已上市药品的专业咨询服务。如有需要，可以拨打服务热线400-001-9769或海得康官方微信15600654560来获取帮助。

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