尽管厄达替尼显著改善了FGFR突变晚期尿路上皮癌的生存预后，但几乎所有患者最终会出现耐药。耐药机制主要包括FGFR激酶结构域二次突变（如V561F、N550K）、旁路信号通路激活（如PI3K/AKT、RAS/MAPK）及表观遗传学改变。针对耐药问题，当前研究聚焦于三大策略：
更换靶向药物：其他FGFR抑制剂（如培米替尼、英菲格拉替尼）对部分厄达替尼耐药患者仍有效。例如，一项II期研究显示，培米替尼治疗厄达替尼耐药患者的ORR为25%，中位PFS为3.7个月。针对FGFR激酶结构域二次突变，第三代FGFR抑制剂（如Debio
1347）正在临床试验中，初步数据显示其对V561F突变患者具有显著抑制活性。
联合治疗：厄达替尼与化疗、免疫治疗联用可克服耐药。THOR研究亚组分析显示，厄达替尼联合帕博利珠单抗治疗FGFR突变患者的ORR提升至54%，中位PFS延长至7.2个月。机制上，FGFR抑制可上调肿瘤细胞PD-L1表达，增强免疫治疗敏感性。此外，厄达替尼与PI3K抑制剂（如布帕利西）联用可阻断旁路信号通路，初步数据显示ORR达38%，中位PFS为5.1个月。
靶向耐药相关新靶点：2025年华中科技大学团队在《Advanced
Science》发表研究，发现COPA基因缺陷可通过降解LRPPRC蛋白、降低ID3
mRNA稳定性，显著增强厄达替尼敏感性。动物实验显示，COPA敲除可使厄达替尼治疗的膀胱癌异种移植瘤体积缩小60%，提示COPA/LRPPRC/ID3通路是潜在的治疗靶点。此外，针对表观遗传学改变，HDAC抑制剂（如伏立诺他）与厄达替尼联用正在临床试验中，初步数据显示可恢复部分耐药患者对厄达替尼的敏感性。
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