伐美妥司他（Valemetostat）作为全球首款EZH2/1双重抑制剂，通过靶向表观遗传调控机制，为复发/难治性成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）患者带来突破性治疗选择。
ATL由人类T细胞白血病病毒1型（HTLV-1）感染引发，其发病与多梳抑制复合物2（PRC2）介导的组蛋白H3赖氨酸27三甲基化（H3K27me3）异常相关。伐美妥司他通过双重抑制EZH2和EZH1，阻断H3K27me3形成，重新激活被沉默的抑癌基因（如FOXO1、CDKN2A），从而抑制肿瘤细胞增殖。临床前研究显示，其对ATL细胞系的抑制活性是EZH2单靶点抑制剂的3倍，且可诱导细胞周期停滞于G1期。
VALENTINE-PTCL01研究纳入119例复发/难治性ATL患者，每日口服伐美妥司他200mg。结果显示，客观缓解率（ORR）达44%，其中完全缓解率（CR）为14%，中位缓解持续时间（DoR）为11.9个月，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月。亚组分析显示，血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）亚型的ORR高达54.8%，而携带TET2或RHOA突变的患者反应率略高于野生型。
伐美妥司他的常见3-4级不良反应包括血小板减少症（23.3%）、贫血（18.8%）和中性粒细胞减少症（12.0%）。研究通过剂量调整策略（如减量至150mg/日或100mg/日）显著降低毒性，仅9.8%的患者因不良反应停药。此外，伐美妥司他未观察到传统化疗药物的心脏毒性或神经毒性，患者生活质量评分较基线提升20%。
基于ATL的免疫逃逸机制，伐美妥司他与PD-1抑制剂（如纳武利尤单抗）的联合疗法正在探索中。临床前研究显示，EZH2抑制可上调肿瘤细胞PD-L1表达，增强免疫检查点阻断疗效。初步数据显示，联合治疗组的ORR提升至65%，CR率达28%，且未增加严重不良反应。
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