CDK8/19 抑制剂在三阴性乳腺癌中的新兴角色：克服 PI3K/AKT/mTOR 通路抵抗

　　三阴性乳腺癌（TNBC）是一种高度侵袭性的癌症亚型，因缺乏明确的治疗靶点，通常仅能依靠化疗进行治疗。PI3K/AKT/mTOR信号通路虽在多种乳腺癌中活跃，但其抑制剂在临床上未能取得显著成效，归咎于TNBC特有的转录组可塑性所导致的适应性耐药性。近期研究表明，调控转录重编程的关键因子CDK8/19激酶与乳腺癌患者的无复发生存和治疗响应密切相关，提示其潜在的治疗价值。

　　我们深入探讨了CDK8/19抑制剂在TNBC治疗中的作用，尤其是在mTOR和AKT抑制剂反应不佳的情况下的潜力。与多数抗癌药物仅在体外实验有效不同，CDK8/19抑制剂展现出独特的体内外双重效能，包括：

　　在多个人类TNBC模型（含患者源性异种移植瘤）中均显示出体内抗肿瘤活性，即便体外效果不明显；

　　延长携带已形成肺转移的小鼠TNBC模型的宿主存活时间，显著影响了肿瘤微环境而非仅限于原发灶；

　　与mTORC1抑制剂依维莫司及泛AKT抑制剂capivasertib在体内外均有协同作用，尤其是长期研究中效果突出；

　　进一步的转录组学分析揭示，依维莫司单独使用的肿瘤适应过程中伴随显著的肿瘤和基质细胞转录谱重塑。与CDK8/19抑制剂联用则能逆转部分变化，共同触发影响肿瘤生长关键基因表达的特殊协同效应。

　　鉴于此，CDK8/19介质激酶抑制剂作为TNBC治疗领域的一种全新药物策略，值得深入探索。其独特的能力不仅可以抑制肿瘤生长，还能与现有治疗方案产生协同作用，为克服TNBC治疗难题开辟了新路径。尤其在对抗PI3K/AKT/mTOR途径的耐药性上，CDK8/19抑制剂展现了前所未有的潜力，为TNBC患者带来了新的希望。

　　海得康”发掘国际新药动态，为国内患者提供全球已上市药品的咨询服务，更多问题，请咨询海得康医学顾问，电话：400-001-9769，海得康官网微信：15600654560。

　　【友情提示：本文仅作为参考意见。用药期间随时与医生保持联系，随时沟通用药情况。图片侵权，请联系删除。】