口服HIF-PHI Vadadustat的长期心血管安全性：来自慢性肾病贫血患者的证据

　　Vadadustat作为口服缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI），通过模拟高海拔缺氧环境促进内源性促红细胞生成素（EPO）生成，为慢性肾病（CKD）贫血患者提供了非注射治疗选择。然而，其长期心血管安全性始终是临床关注焦点。

　　非透析依赖性CKD患者的争议

　　2021年《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的全球Ⅲ期试验显示，在未接受过EPO治疗的非透析患者中，Vadadustat组主要心血管不良事件（MACE，包括非致命性心梗、卒中及心血管死亡）风险比达1.17（95% CI 1.01-1.36），未达到预设的非劣效性标准（非劣效界值1.25）。该试验纳入1751例患者，随访中位时间2.4年，提示Vadadustat可能增加此类患者的心血管风险。

　　透析依赖性CKD患者的安全性验证

　　针对透析患者的Ⅲ期INNO2VATE研究则提供了积极证据。该研究纳入309例腹膜透析患者，中位随访1.6年，Vadadustat组MACE发生率为16.4%，与达依泊汀α组（17.2%）无显著差异（HR 1.10，95% CI 0.62-1.93）。2023年FO2CUS研究进一步纳入456例血液透析患者，治疗52周后，Vadadustat组严重不良事件发生率（44.5%）与长效ESA（Mircera）组（44.7%）相当，未报告新增心血管安全性信号。

　　机制与临床意义

　　Vadadustat通过稳定HIF-1α促进EPO生成，同时调节铁代谢（降低铁调素、增加铁吸收），但其对血管内皮功能的影响仍存争议。动物实验表明，HIF-PHI可能通过抑制血管平滑肌细胞增殖减少动脉粥样硬化，但临床数据尚未完全支持这一假设。对于透析患者，Vadadustat的给药方案（每周3次，与透析同步）可能通过稳定血药浓度降低心血管波动风险，而非透析患者因基础疾病复杂性更高，需更谨慎评估。

　　Vadadustat在透析患者中的心血管安全性与非劣效性已获多项研究证实，但非透析患者仍需长期监测。2024年FDA批准其用于透析依赖性CKD贫血，标志着监管机构对其安全性的认可，而欧洲药品管理局（EMA）的审评也基于类似证据。

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