替本福司单药 vs. 联合PD-1抑制剂在葡萄膜黑色素瘤中的疗效与免疫相关毒性

　　葡萄膜黑色素瘤因低肿瘤突变负荷（TMB）和免疫抑制性微环境，对PD-1抑制剂单药响应率不足5%。替本福司通过重定向T细胞攻击肿瘤，与PD-1抑制剂的协同作用成为研究热点。本文基于IMCgp100-202试验及联合治疗探索性研究，对比两种方案的疗效与安全性。

　　疗效对比：单药优势显著

　　单药治疗：

　　IMCgp100-202试验中，替本福司单药组中位OS达21.7个月，3年OS率27%，显著优于对照组（16个月、18%）。

　　亚组分析显示，肝转移患者OS延长5.2个月（18.4 vs. 13.2个月），BRAF突变患者ORR达22%（对照组10%）。

　　联合治疗：

　　2024年ESMO大会公布的Ib期试验（NCT04552223）中，替本福司联合帕博利珠单抗治疗32例mUM患者，ORR为31%（单药20%），但中位PFS仅4.1个月（单药3.3个月），差异无统计学意义。

　　探索性分析发现，PD-L1 CPS≥1患者联合治疗ORR达45%，提示生物标志物指导的联合策略可能优化获益。

　　免疫相关毒性：联合方案风险倍增

　　单药毒性：

　　替本福司组3级以上AE发生率55%，主要为CRS（2%）和皮疹（5%），因AE停药率仅2%。

　　长期随访显示，皮肤毒性（如白癜风）与疗效正相关，发生白癜风患者中位OS延长8.3个月。

　　联合毒性：

　　联合组3级以上AE发生率升至72%，包括CRS（12%）、肺炎（15%）和结肠炎（8%），因AE停药率达18%。

　　致命性AE（如心肌炎）发生率3%，显著高于单药组（0%），需密切监测心肌酶和EKG。

　　单药治疗通过TCR-T直接杀伤肿瘤细胞，而联合PD-1抑制剂可能因过度激活免疫系统导致“免疫耗竭”。单细胞测序显示，联合治疗组CD8+T细胞表面PD-1表达下调，但TIM-3、LAG-3等抑制性受体上调，提示耐药机制可能与免疫检查点分子补偿有关。

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