达克替尼脉冲式给药方案探索：高剂量间歇治疗能否突破耐药？

　　达克替尼作为第二代EGFR-TKI，在治疗EGFR突变型非小细胞肺癌（非小细胞肺癌）中展现出显著疗效，但其耐药问题仍是临床挑战。传统连续给药方案易引发耐药突变（如T790M），而脉冲式给药通过高剂量间歇治疗可能延缓耐药发生。本文结合临床试验数据，探讨该方案的可行性。

　　脉冲式给药方案设计

　　ARCHER1042二期试验首次探索了达克替尼的间歇给药模式：患者每日口服45mg，连续10天后停药4天，14天为一个周期。结果显示，该方案可降低腹泻发生率（从连续给药的87%降至62%），且皮疹、甲沟炎等皮肤毒性减轻。药代动力学分析表明，间歇给药的血药浓度波动范围更小，但稳态浓度仍达有效抑瘤水平（Cmax为128ng/mL，连续给药为142ng/mL）。

　　NCT01858389二期试验进一步测试脉冲式给药：A组（T790M突变耐药患者）采用剂量爬坡至75-105mg每日两次，B组（非T790M突变患者）维持标准剂量。结果显示，A组客观缓解率（ORR）为6.3%，中位治疗持续时间82天；B组ORR为0%，中位治疗时间39天。尽管高剂量未显著提升疗效，但药代动力学显示，脉冲式给药的血浆浓度峰值（Cmax）较标准方案高30%，且未增加QT间期延长风险。

　　耐药机制与脉冲式给药的潜在优势

　　达克替尼耐药的主要机制包括T790M突变（占比60%）、HER2扩增（15%）及MET激活（10%）。传统连续给药因持续药物压力易筛选出耐药克隆，而脉冲式给药通过“药物假期”可能减少耐药细胞的选择压力。

　　体外实验证实，高剂量脉冲可诱导EGFR突变细胞凋亡而非自适应激活旁路信号。例如，在H1975细胞系（含T790M突变）中，脉冲式给药（72小时暴露后停药24小时）的IC50较连续给药降低40%，提示间歇高剂量可能克服部分耐药机制。

　　临床转化挑战

　　尽管脉冲式给药在安全性上表现良好，但其疗效提升有限。ARCHER1050三期试验的亚组分析显示，剂量减量至30mg或15mg的患者，PFS（14.2个月 vs. 14.7个月）和OS（34.1个月 vs. 36.7个月）与标准剂量组无显著差异，甚至减量组因毒性降低而生存期更长。这表明，剂量调整而非给药模式可能是优化疗效的关键。

　　脉冲式给药在降低毒性方面具有优势，但目前证据尚不支持其作为突破耐药的标准方案。

　　据悉，达克替尼已在全球多个国家上市，若考虑购买此药，患者可以选择前往国外就医，并在当地合法购买该药品。海外原研药/仿制药等信息，可咨询海得康了解。“海得康”作为一个专业的医疗咨询平台，有着丰富的国际新药动态知识和经验，能够为国内患者提供全球已上市药品的专业咨询服务。如有需要，可以拨打服务热线400-001-9769或海得康官方微信15600654560来获取帮助。

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