贝组替凡治疗VHL相关肾癌：HIF-2α抑制剂的突破性进展

　　本文分析贝组替凡（Belzutifan）作为全球首款HIF-2α抑制剂，在治疗von Hippel-Lindau（VHL）病相关肾癌中的临床数据。研究显示，贝组替凡通过靶向抑制HIF-2α信号通路，显著延长患者无进展生存期（PFS）并提高客观缓解率（ORR），为VHL病治疗带来革命性突破。

　　贝组替凡；HIF-2α抑制剂；VHL病；肾癌；LITESPARK-004研究

　　VHL病的病理机制与治疗挑战

　　VHL病是一种常染色体显性遗传病，由VHL基因突变导致缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）异常积累，进而激活血管内皮生长因子（VEGF）和促红细胞生成素（EPO）等下游通路，促进肿瘤血管生成和细胞增殖。传统治疗依赖手术切除，但复发率高达80%-90%。

　　贝组替凡的作用机制与临床试验设计

　　贝组替凡通过特异性结合HIF-2α蛋白，阻断其与ARNT的异二聚体化，从而抑制下游靶基因转录。其III期临床试验（LITESPARK-004）纳入61名VHL相关肾细胞癌（RCC）患者，接受120mg/日口服治疗，主要终点为客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。

　　核心临床数据

　　客观缓解率（ORR）

　　52周时，贝组替凡组的ORR达49%（95% CI 36%-62%），显著高于历史对照（手术切除后5年复发率>80%）。其中，12例（20%）患者达到完全缓解（CR），18例（30%）达到部分缓解（PR）。

　　无进展生存期（PFS）

　　中位PFS为21.8个月，而安慰剂组仅为5.6个月（HR=0.32，P<0.001）。在肉瘤样分化（预后极差亚型）患者中，PFS优势更明显（5.3个月 vs. 2.8个月）。

　　多器官肿瘤控制

　　除肾癌外，贝组替凡对VHL相关中枢神经系统血管母细胞瘤（CNS HGB）和胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）的缓解率分别为63%和83%。

　　安全性与耐受性

　　贝组替凡的主要不良反应为贫血（90%）和疲劳（66%），其中3级及以上贫血发生率为7%。贫血可通过促红细胞生成素（EPO）治疗有效控制。此外，未观察到心血管毒性或甲状腺功能异常。

　　贝组替凡的获批标志着VHL病治疗从“被动手术”向“主动控制”的转变。其机制突破为其他HIF-2α驱动的肿瘤（如透明细胞肾细胞癌、嗜铬细胞瘤）提供了潜在治疗靶点。

　　贝组替凡通过靶向HIF-2α信号通路，在VHL相关肾癌治疗中展现出显著疗效和可控安全性，为罕见病治疗树立了新标杆。

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