福巴替尼治疗难治的晚期实体瘤患者的安全性和有效性

　　福巴替尼，作为一种口服、不可逆且高选择性的成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1-4抑制剂，针对具有FGFR畸变的肿瘤在临床前研究中已展现出显著活性。为了进一步评估其安全性和有效性，开展了首次人体I期剂量递增试验。

　　试验设计

　　患者群体：纳入标准治疗难治的晚期实体瘤患者。

　　给药方案：采用3+3剂量递增设计，患者分别接受8-200mg的福巴替尼，每周3次（tiw）或4-24mg每日一次（qd）。

　　试验结果

　　患者参与情况：共86名患者参与，分为9个tiw队列（n=42）和5个qd队列（n=44），其中71名患者（83%）的肿瘤存在FGF/FGFR畸变。

　　安全性：

　　24mg qd队列中，3名患者出现剂量限制性毒性，包括丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和血胆红素3级升高。

　　最大耐受剂量（MTD）确定为20mg qd；tiw时间表未定义MTD。

　　最常见的治疗相关不良事件（TEAE）是高磷血症（59%）、腹泻（37%）和便秘（34%）。

　　48%的患者经历过3级TEAE，导致部分患者出现剂量中断、剂量减少或治疗停止。

　　药代动力学/药效学：

　　所有qd给药的药代动力学均与剂量成正比，但tiw给药在80至200mg之间观察到饱和度。

　　血清磷水平随福巴替尼剂量依赖性增加，qd给药中暴露-反应关系更强。

　　疗效：

　　5名患者观察到部分缓解，包括3例FGFR2融合阳性肝内胆管癌和2例FGFR1突变的原发性脑肿瘤。

　　41名患者（48%）病情稳定。

　　福巴替尼在晚期实体瘤患者中表现出可控的安全性和药效学活性，以及初步的缓解效果。

　　基于I期剂量递增试验的结果，确定20mg qd为推荐的II期治疗剂量（RP2D）。

　　这一研究为福巴替尼在FGFR失调肿瘤中的进一步临床应用提供了重要依据，并为其作为潜在的有效治疗药物奠定了基础。

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