复发或难治性高危慢性淋巴细胞白血病（CLL）及套细胞淋巴瘤（MCL）患者往往难以从伊布替尼单药治疗中获得长期益处。基于双重B细胞受体途径阻断可能带来的疗效与耐受性提升，我们开展了本研究，旨在探索下一代磷酸肌醇3激酶δ抑制剂（PI3K-δi）Umbralisib与布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）伊布替尼联合治疗复发或难治性CLL及MCL的效果。
本研究纳入年龄18岁及以上、患有复发性或难治性CLL或MCL、且东部肿瘤合作组（ECOG）体能状态评分为2或更低的患者。患者每日口服一次Umbralisib（剂量分别为400mg、600mg或800mg），并联合每日口服一次伊布替尼（CLL患者420mg，MCL患者560mg），直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。研究采用标准的3×3设计，在每个组织学的1期剂量递增队列中独立进行剂量递增。主要评估终点包括最大耐受剂量、安全性以及剂量限制性毒性。
共有44名患者入组，其中42名患者接受了至少一剂研究药物（CLL患者21名，MCL患者21名）。患者的中位年龄为68岁（范围48-85岁），中位既往治疗次数为2次（四分位距IQR
1-3）。在研究过程中，未观察到剂量限制性毒性，且Umbralisib的最大耐受剂量未达到。综合考虑，Umbralisib与伊布替尼联合使用的推荐2期剂量为Umbralisib
800mg，每日一次。
治疗期间，最常见的不良事件包括腹泻（22例患者[52%]，其中10%为3级）、感染（21例患者[50%]，17%为3-4级）以及转氨酶升高（10例患者[24%]，2%为3级）。此外，12名患者（29%）发生了严重不良事件，包括脂肪酶升高、心房颤动、低磷酸盐血症、肾上腺皮质功能不全、转氨酶升高以及感染。
本研究结果显示，Umbralisib联合伊布替尼在治疗复发或难治性CLL及MCL患者中表现出良好的耐受性和活性。基于这些发现，我们建议在2期研究中采用Umbralisib
800mg每日一次的剂量。据我们所知，这是首次在B细胞恶性肿瘤中探索BTKi和PI3K-δi双峰联合治疗的临床数据，为未来的研究提供了有力的支持，并值得进一步深入探索。
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