德曲妥珠单抗对多种HER2阳性癌症的客观缓解率高！

时间：2024-08-27 作者：医学编辑李可艾阅读

　　人类表皮生长因子受体2（HER2）是一种跨膜酪氨酸激酶受体，与癌细胞增殖、迁移和分裂过程有关。它发生在15%-20%的乳腺癌、胃癌中，在其他实体瘤中的发生率约为2%-3%，因此可作为多种实体瘤的潜在治疗靶点。

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　　德曲妥珠单抗（Enhertu，T-DXd）是一款HER2靶向抗体偶联药物（ADC），已获批包括乳腺癌、胃癌在内的多个适应证，以及不限癌种的适应证，用于治疗不可切除或转移性HER2阳性（免疫组化[IHC] 3+）实体瘤成年患者。尽管一项T-DXd的1期研究纳入了乳腺癌和胃癌以外的HER2表达实体瘤患者，但针对广泛的HER2扩增实体瘤患者的研究仍然较少。

　　近日，T-DXd的相关临床研究取得新突破，研究成果发表于《临床肿瘤学杂志》。研究结果显示，在通过cfDNA检测出的晚期HER2扩增实体瘤患者中，T-DXd治疗可带来持久缓解，客观缓解率（ORR）达56.5%，疾病控制率（DCR）达90.3%，且总体安全性良好。研究人员指出，该研究为T-DXd应用于HER2扩增实体瘤的治疗提供了有希望的循证证据。同时，cfDNA较传统检测方法更为敏感，有望检测出更多的潜在HER2阳性患者，使患者受益。

　　HERALD/EPOC1806是一项多中心、开放标签、单臂2期研究，在日本7个医疗机构开展，旨在评估T-DXd在HER2扩增实体瘤患者中的疗效和安全性。研究招募的患者需满足以下条件：年龄≥20岁；确诊为晚期或转移性实体瘤，且在研究开始前8个月内通过血浆游离DNA（cfDNA）二代测序检测出HER2扩增。

　　入组患者每3周接受一次T-DXd治疗（5.4 mg/kg），直至出现疾病进展或无法耐受的毒性。研究主要终点是研究者评估的ORR（阈值下限设5%，预期值为25%），定义为完全缓解（CR）和部分缓解（PR）持续≥4周的患者比例之和。次要终点包括无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）以及不良事件的发生率等。

　　2019年12月至2022年1月期间，共有4734例患者接受了cfDNA检测，其中252例患者显示HER2扩增（5.3%）。研究最终纳入了62例患者，涉及16种癌症类型。所有62例患者均被纳入了疗效和安全性分析。

　　分析结果显示：62名患者基线血浆HER2拷贝数（CN）中位数为8.55（范围为2.4-73.9）。研究者评估的ORR为56.5%（95% CI，43.3%-69.0%），显著高于5%阈值。这些患者均达到了部分缓解。此外，达到疾病稳定（SD）的患者比例为33.9%。独立审查委员会评估的ORR为58.1%（95% CI，44.8%-70.5%），有一例患者实现了完全缓解，DCR为90.3%（95% CI，80.1%-96.4%）。在13种癌症类型中都观察到了患者缓解，包括KRAS突变的结直肠癌（1/3）、PIK3CA突变的子宫内膜癌（5/6）和组织学HER2阴性胃癌（1/2）。

　　基于cfDNA的生物标志物分析显示，血浆HER2拷贝数高于或低于基线中位值，对肿瘤缓解并没显著影响。然而，治疗第2周期第1天时，在47例（79%）提供样本的患者中，42例（89%）HER2拷贝数出现了下降，包括25例（60%）患者实现了HER2拷贝数的完全清除。分析发现，HER2拷贝数的动态变化与肿瘤缓解相关：cfDNA检测中HER2扩增清除的患者相比扩增持续的患者，其ORR更高（88.0% vs 22.7%）。

　　44例（71%）患者发生了疾病进展，研究者评估的中位PFS为7.0个月（95% CI，4.9-9.7），中位DoR为8.8个月（95% CI，5.8-11.2），中位OS为14.6个月（95% CI，10.8-22.3个月）。

　　在安全性方面，最常见的治疗相关不良事件（trAEs）包括恶心、食欲减退和贫血等。52%（32例）的患者出现了严重（≥3级）trAEs，主要表现为贫血和中性粒细胞减少。大多数并发症为轻度至中度，26%（16例）的患者被诊断出肺炎/间质性肺疾病，其中23%为1级病例，而2级和3级病例各有2%。

　　研究团队还特别探讨了HER2扩增的检测方式选择。在本研究中，HER2扩增患者的识别方法为cfDNA检测。

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