卡帕塞替尼Capivasertib联合氟维司群治疗AKT1突变乳腺癌的疗效与高血糖、腹泻、皮疹管理

　　卡帕塞替尼（Capivasertib）作为全球首个高选择性ATP竞争性AKT抑制剂，自获批用于治疗激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的局部晚期或转移性乳腺癌以来，已成为内分泌治疗耐药患者的关键选择。其与氟维司群的联合疗法，通过精准阻断PI3K/AKT/mTOR信号通路，为AKT1突变乳腺癌患者提供了突破性生存获益，同时需通过科学管理高血糖、腹泻及皮疹等副作用，以实现疗效与安全性的平衡。

　　疗效数据：显著延长无进展生存期，AKT1突变人群获益更突出

　　基于III期CAPItello-291试验的里程碑式结果，卡帕塞替尼联合氟维司群在总体人群中展现出显著疗效。试验纳入708例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其中313例携带PIK3CA/AKT1/PTEN基因突变。结果显示，联合治疗组的中位无进展生存期（PFS）达7.2个月，较安慰剂联合氟维司群组（3.6个月）延长100%，疾病进展或死亡风险降低40%。在AKT1突变亚组中，联合治疗组的中位PFS进一步延长至7.3个月，较单药组（3.1个月）提升135%，客观缓解率（ORR）达28.8%，较单药组（9.7%）提升近2倍。

　　真实世界研究进一步验证了其疗效优势。一项纳入492例患者的回顾性分析显示，联合治疗对颅内病灶的稳定率达65%，优于传统化疗（40%），且2年总生存率较单药组提高16个百分点。此外，针对AKT1 E17K突变患者的探索性研究显示，联合氟维司群的客观缓解率提升至36%，中位PFS达9.2个月，凸显了其对特定基因型患者的精准打击能力。

　　副作用管理：分级应对，预防为主

　　尽管卡帕塞替尼联合氟维司群的疗效显著，但其副作用需通过系统化管理以保障患者耐受性。常见副作用包括高血糖（45%）、腹泻（72%）及皮疹（58%），其中3级及以上事件发生率需重点关注。

　　高血糖管理：AKT信号通路在葡萄糖代谢中起核心作用，因此高血糖是卡帕塞替尼的典型副作用。CAPItello-291试验中，3级高血糖发生率为13%，多见于治疗前4周。管理策略包括：

　　基线及每周监测空腹血糖和糖化血红蛋白（HbA1c），治疗期间避免高糖饮食；

　　1级高血糖（空腹血糖≤160mg/dL）通过饮食控制联合二甲双胍（500mg，每日两次）管理；

　　2级高血糖（161-250mg/dL）暂停用药，直至血糖降至160mg/dL以下，28天内恢复者按原剂量重启，超时则降级治疗；

　　3级高血糖（≥251mg/dL）需启动胰岛素治疗，若24小时内血糖未降至≤500mg/dL或出现酮症酸中毒，则永久停药。

　　腹泻管理：腹泻是联合治疗最常见的副作用，但多为1-2级（67.3%）。预防性使用洛哌丁胺（首剂4mg，随后每2小时2mg，每日不超过16mg）可降低严重腹泻风险。管理要点包括：

　　避免高纤维饮食，增加口服补液盐摄入以预防脱水；

　　2级腹泻（每日4-6次）暂停用药，直至缓解至≤1级后恢复原剂量；

　　3级腹泻（每日≥7次）需住院观察，恢复后降级治疗，4级腹泻（危及生命）则永久停药。

　　皮疹管理：皮疹以痤疮样皮炎为主，多见于面部和躯干。管理策略包括：

　　局部使用氢化可的松软膏（0.5%-1%）或克林霉素凝胶，避免日晒，使用无酒精保湿霜；

　　2级皮疹（覆盖体表面积10%-30%）暂停用药，恢复后按原剂量重启；

　　3级皮疹（>30%）需口服泼尼松（0.5mg/kg/d），若复发则永久停药。

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