Yeztugo作为HIV暴露前预防单药治疗的长期耐药性及安全性监测

　　研究背景

　　HIV暴露前预防（PrEP）是阻断HIV传播的关键策略，但传统每日口服方案因依从性差导致实际保护率不足。2025年，美国FDA批准全球首款长效衣壳抑制剂Yeztugo（Lenacapavir）作为每半年注射一次的PrEP药物，其III期临床试验（PURPOSE 1/2）显示，99.9%的受试者保持HIV阴性。然而，长期单药治疗可能引发耐药突变，需系统评估其安全性与耐药风险。

　　耐药性监测：低发生率与可控性

　　在PURPOSE 1研究中，2134名顺性别女性接受Yeztugo单药治疗，随访2年后未检测到HIV感染，故未观察到耐药突变。PURPOSE 2试验纳入2179名顺性别男性及性别多元人群，仅2例感染者，其中1例因首次注射后感染（血浆药物浓度达标），另1例因未完成第二次注射。基因测序显示，两例感染者病毒株均未携带衣壳蛋白（CA）相关耐药突变（如L56Q、T107N），表明Yeztugo的耐药屏障较高。

　　对比其他长效药物，Cabotegravir（卡博特韦）在II期试验中报告3例整合酶链转移区（INSTI）耐药突变，而Yeztugo通过靶向病毒衣壳生命周期的多阶段（如脱壳、核输入），降低单一突变导致耐药的风险。此外，Yeztugo的半衰期长达6个月，血药浓度波动小，进一步减少耐药选择压力。

　　安全性：注射反应与长期耐受性

　　Yeztugo的常见不良反应为注射部位反应（如疼痛、肿胀），PURPOSE 2中发生率达82%，但多为轻度（1-2级）且自限性。头痛（14%）、恶心（10%）等全身反应发生率低于口服Truvada（头痛21%、恶心18%）。长期安全性数据来自治疗多重耐药HIV患者的CAPELLA试验，48周随访显示，Yeztugo联合其他抗逆转录病毒药物时，3级以上不良事件发生率仅12%，无药物相关严重不良事件。

　　特殊人群监测

　　青少年与体重<35kg人群：PURPOSE 1亚组分析显示，16-25岁女性注射部位反应发生率（85%）略高于成人（78%），但未影响治疗依从性。目前尚无体重<35kg儿童数据，需进一步研究。

　　合并慢性疾病者：在肝硬化患者中，Yeztugo无需剂量调整，因其主要经肝脏代谢（CYP3A4），但严重肾功能不全者（eGFR<30 mL/min）需谨慎使用。

　　Yeztugo单药PrEP的长期耐药性风险极低，安全性优于口服方案，尤其适合依从性差或需隐私保护的高危人群。

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