厄达替尼是FDA批准的唯一一种针对FGFR2/3变异转移性尿路上皮癌的靶向治疗药物。本研究旨在描述FGFR变异尿路上皮癌的遗传特征，并探讨厄达替尼在真实世界中的临床治疗效果，包括治疗期间的基因组进化情况。
实验设计：本研究前瞻性收集了临床数据，并与机构基因组数据相结合，以全面解析FGFR2/3变异尿路上皮癌的特征。同时，为了深入探究厄达替尼的耐药机制，对部分患者进行了前瞻性无细胞（cf）DNA评估。
研究结果：在504名非肌层浸润性患者中，有39%（199名）发现了可预测厄达替尼敏感性的FGFR3变异；在526名肌层浸润性患者中，有14%（75名）存在该变异；在187名局限性上尿路患者中，有43%（81名）检测到该变异；而在228名转移性标本中，有26%（59名）存在该变异。此外，还有一名患者存在潜在的致敏FGFR2融合。值得注意的是，在27例原发性肿瘤和异时性转移的FGFR3变异病例中，有7个配对标本（26%）显示FGFR3状态不一致。厄达替尼的治疗缓解率为40%，但其中位无进展生存期和总生存期分别仅为2.8个月和6.6个月（n=32）。在治疗过程中，剂量减少（38%，12/32）和中断（50%，16/32）的情况较为常见。通过cfDNA检测，我们发现了推定的抗性突变，涉及TP53（n=5）、AKT1（n=1）和第二位点FGFR3突变（n=2）。
结论：FGFR3突变在尿路上皮癌中较为常见，而FGFR2变异则相对较少。原发性肿瘤和转移性肿瘤之间FGFR3突变状态不一致的情况时有发生，这引发了我们对仅依据存档的原发性肿瘤测序结果来指导患者选择厄达替尼治疗的担忧。厄达替尼的治疗效果通常较为短暂，且其剂量常受毒性限制。在cfDNA中检测到的FGFR3、AKT1和TP53突变可能代表了获得性厄达替尼耐药的机制。”
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