REZDIFFRA瑞司美替罗：首个THR-β激动剂获批，NASH患者纤维化逆转率达25.9%

　　2024年3月，美国FDA加速批准全球首款甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂REZDIFFRA（Resmetirom瑞司美替罗），用于治疗伴有中重度肝纤维化（F2-F3期）的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎（NASH，现称代谢功能障碍相关脂肪性肝炎MASH）成人患者。这一里程碑事件标志着NASH治疗领域40年来首次突破，为患者提供了首个获批的靶向疗法。

　　核心机制：靶向肝脏THR-β受体

　　NASH的病理特征为肝细胞脂肪变性、炎症和纤维化，其核心机制与肝脏脂质代谢紊乱和脂毒性相关。Resmetirom作为高选择性THR-β激动剂，通过激活肝脏THR-β受体，调节脂质代谢相关基因表达，促进脂肪酸氧化和线粒体生物合成，同时抑制促炎因子释放。这种双重作用机制可显著减少肝脏脂肪堆积，降低脂毒性，从而逆转肝纤维化进程。

　　关键数据：纤维化逆转率达25.9%

　　Resmetirom的获批基于Ⅲ期MAESTRO-NASH试验的52周数据。该研究纳入966例经活检确诊的NASH患者，按1:1:1比例随机接受每日一次80mg Resmetirom、100mg Resmetirom或安慰剂治疗。结果显示：

　　纤维化改善：80mg和100mg剂量组分别有24.2%和25.9%的患者实现纤维化至少1期改善且NAFLD活动评分未恶化，显著高于安慰剂组的14.2%（P<0.001）；

　　NASH缓解：两组分别有25.9%和29.9%的患者达到NASH缓解（NAFLD活动评分降低≥2分且纤维化未恶化），而安慰剂组仅为9.7%（P<0.001）；

　　肝脏脂肪减少：100mg剂量组患者肝脏脂肪水平平均降低51%，肝脏体积和脾脏体积也显著缩小。

　　临床意义：填补治疗空白

　　NASH是全球肝硬化和肝癌的主要病因之一。据统计，美国约有3000万NASH患者，其中F2-F3期患者占15%-20%。此前，这类患者仅能通过生活方式干预或未获批的试验性药物治疗，而Resmetirom的获批为中重度肝纤维化患者提供了首个标准化治疗方案。欧洲肝脏研究协会（EASL）和美国肝病研究协会（AASLD）均将其推荐为NASH一线治疗药物。

　　安全性与可及性

　　Resmetirom的常见不良反应为轻度腹泻和恶心，严重不良事件发生率与安慰剂组相似（11.8%-12.7% vs 12.1%）。FDA未要求患者治疗前进行肝活检，提高了药物可及性。目前，Resmetirom已在美国和老挝上市，但尚未在中国获批。

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