霍奇金淋巴瘤治疗方案-Adcetris安适利-Opdivo-Keytruda

　　Adcetris用于霍奇金淋巴瘤患者干细胞移植后的巩固治疗

　　2016年7月，欧盟委员会（EC）批准扩大抗体药物偶联物（ADC）Adcetris（安适利，注射用维布妥昔单抗），用于接受自体干细胞移植（ASCT）后具有升高的复发或进展风险的CD30阳性霍奇金淋巴瘤（HL）成人患者的巩固治疗。当前，自体干细胞移植（ASCT）是霍奇金淋巴瘤患者一线化疗失败后的标准护理，但高达50%的患者接受ASCT治疗后会经历病情复发，目前尚无有效的治疗方案。通过Adcetris对残余疾病进行早期根除，将为这类患者预防病情复发提供最大的机会。

　　在欧洲，Adcetris于2012年10月获欧盟委员会有条件批准，用于2种适应症：

　　（1）接受自体干细胞移植（ASCT）治疗失败的复发性或难治性CD30+霍奇金淋巴瘤患者，或之前已接受过至少2种方案治疗失败且不适合ASCT或多药化疗的复发性或难治性CD30+霍奇金淋巴瘤患者；

　　（2）复发性或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）患者。

　　PD-1免疫疗法——Opdivo获批治疗经典霍奇金淋巴瘤（cHL）

　　在美国，Opdivo于2016年5月获美国食品和药物管理局（FDA）加速批准用于既往已接受自体造血干细胞移植（ASCT）及移植后Adcetris治疗但病情复发或进展的经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）成人患者。

　　2016年11月，欧盟委员会（EC）批准Opdivo用于既往已接受自体造血干细胞移植（ASCT）及移植后Adcetris（brentuximab vedotin）治疗但病情复发或难治的经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）成人患者。

　　分析显示（n=95），Opdivo治疗实现了非常高的缓解率，客观缓解率（ORR）达66%（95% CI: 56-76；63/95患者），完全缓解率为6%(95% CI: 2-13；6/95患者)，部分缓解率为60%（95% CI: 49-70; 57/95患者）。在治疗的第12个月时，无进展生存率为57%（95% CI:45-68）；治疗起效时间为2.0个月（TTR，范围：0.7-11.1），中位缓解持续时间为13.1个月（DoR，95% CI: 9.5-NE; 范围：0.0+，23.1+），疾病稳定率为23%。对CheckMate-205队列B的一项事后分析发现，37例患者对之前的Adcetris治疗无缓解，在这37例患者中，Opdivo治疗的总缓解率为59.5%（22/37），中位缓解持续时间为13.14个月。

　　PD-1抑制剂+靶向疗法（Opdivo+Adcetris）治疗经典霍奇金淋巴瘤（cHL）客观缓解率达90%

　　2016年12月，在第58届美国血液病学会（ASH）年会上公布了PD-1免疫疗法Opdivo联合靶向抗癌药Adcetris（brentuximab vedotin）治疗复发性或难治性（R/R）经典霍奇金淋巴瘤（cHL）的研究数据。

　　研究中，患者每3周接受一次Adcetris+Opdivo联合治疗，连续治疗4个周期。在完成第4个周期治疗后，患者有资格接受自体造血干细胞移植（ASCT）。该研究中，患者平均年龄37岁，大多数患者（88%）在接受标准一线治疗方案ABVD（阿霉素[adriamycin]，博来霉素[bleomycin]，长春新碱[vinblastine]，氮烯咪胺[dacarbazine]）后病情进展或复发。

　　（1）可评估缓解的29例患者中，26例（90%）实现客观缓解，包括18例（62%）完全缓解和8例（28%）部分缓解；1例（3%）病情稳定，2例（7%）病情进展。

　　（2）入组的42例患者中，所有患者（100%）接受了一剂或多剂Adcetris+Opdivo治疗，12例（29%）仍在治疗，28例（67%）已完成治疗，2例（5%）在治疗结束前停止治疗。在数据分析时，9例（21%）启动自体造血干细胞移植（ASCT），2例在进行ASCT之前接受了一种替代抢救治疗。初步分析显示，Adcetris+Opdivo组合对干细胞动员（stem cell mobilization）和定植（engraftment）没有影响。

　　（3）该研究中，Adcetris+Opdivo组合的中位用药次数为4。42例患者中，无一例患者在治疗过程中因Adcetris或Opdivo的不良事件降低给药剂量。3例（7%）发生Adcetris给药延迟，4例（10%）发生Opdivo给药延迟。给药延迟的原因包括荨麻疹、血栓症、脂肪酶升高、寒颤和缺氧。

　　（4）安全性方面，在接受ASCT前发生于超过20%的患者中的最常见不良事件包括疲劳、恶心、输注反应、瘙痒、皮疹。1例在接受第1个周期Adcetris之后发生治疗相关严重不良事件（3级脱水，1级乏力和恶心，2级高钙血症及不适）。

　　（5）输注相关反应（IRR）发生于38%的患者，最常见的症状包括：脸红和恶心（14%），胸闷、呼吸困难、荨麻疹（12%），咳嗽和瘙痒（分别为10%）。研究中进行了一次协议修订，术前进行低剂量糖皮质激素和抗组胺药治疗。无一例患者因IRR停止治疗。

　　（6）潜在免疫相关不良事件包括：IRR（36%，1级或2级），皮疹（29%，1级或2级），腹泻（26%，1级或2级），转氨酶升高（10%，1级和3/4级），甲状腺功能减退症（5%，2级）。未发生肺炎或肠炎。

　　Keytruda获FDA批准治疗复发/难治经典霍奇金淋巴瘤

　　美国FDA加速批准 PD- 1 免疫疗法 Keytruda（pembrolizumab）用于难治性经典霍奇金淋巴瘤（cHL）成人患者和儿科患者的治疗，以及既往接受过 3 种或 3 种以上方案治疗后病情复发的 cHL 患者。

　　在成人患者中，Keytruda 的用药为固定剂量 200mg；儿科患者中，Keytruda 的用药剂量为 2mg/kg 体重（最大剂量 200mg）。Keytruda 通过静脉输注给药，每 3 周一次直至疾病进展或不可接受的毒性，或在疾病无进展的患者中最多治疗 24 个月。

　　Keytruda 的获批，是基于临床研究 KEYNOTE-087 的数据。该研究是一项多中心、非随机、开放标签研究，共入组了 210 例复发性或难治性（R/R）非霍奇金淋巴瘤（cHL）患者。研究中，患者接受 Keytruda（200mg，每 3 周一次）治疗，直至病情进展或不可接受的毒性，对于病情无进展的患者最多治疗 24 个月。该研究的主要疗效点包括总缓解率（ORR）、完全缓解率（CRR）、缓解持续时间（DoR），均依据 2017 年修订后的国际工作组（IWG）标准采用盲法独立中央审查 (BICR) 评估。这 210 例患者，58% 的患者对上一次治疗方案是难治的，其中 35% 是原发性难治性，14% 是对所有以前方案均为化疗难治性。此外，61% 患者此前已接受自体造血干细胞移植（auto-HSCT），17% 此前未使用武田抗体偶联药物 Adcetris（brentuximab vedotin）治疗，36% 此前接受过放射治疗。

　　Adcetris欧洲获批

　　欧盟委员会（EC）批准Adcetris（brentuximab vedotin）一个新的适应症，联合化疗方案AVD（阿霉素+长春新碱+达卡巴嗪）用于既往未接受治疗（初治）的CD30阳性IV期霍奇金淋巴瘤（HL）成人患者的一线治疗。

　　结果显示，该研究达到了主要终点。与ABVD治疗组相比，Adcetris+AVD治疗组改良无进展生存（mPFS，由独立审查机构评估）表现出统计学意义的显着改善（HR=0.770，p=0.035），这相当于疾病进展、死亡或需要额外抗癌疗法的风险降低了23%。关键亚组分析显示，在IV期HL患者中，与ABVD治疗组相比，Adcetris+AVD治疗组表现出更大的治疗受益（mPFS：HR=0.71，p=0.023），这相当于IV期HL患者中疾病进展、死亡或需要额外抗癌疗法的风险降低了29%。

　　截至目前，Adcetris已获全球70多个国家批准多达6个适应症，不同国家适应症有所不同。在欧洲，之前获批的4个适应症分别为：

　　1）接受HSCT或接受至少2种疗法失败且不适合HSCT或多药化疗的复发性或难治性CD30阳性HL成人患者；

　　2）复发性或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）成人患者；

　　3）接受ASCT后具有升高的复发或进展风险的CD30阳性HL成人患者；

　　4）接受至少一种系统疗法的CD30阳性皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）。

　　经典霍奇金淋巴瘤(cHL)新药Keytruda获美国FDA批准，疗效击败Adcetris(安适利)！

　　2020年10月，美国FDA批准抗PD-1疗法Keytruda（可瑞达，pembrolizumab，帕博利珠单抗），作为一种单药疗法，用于二线治疗复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）成人患者。

　　FDA还批准更新Keytruda的儿科适应症，用于治疗难治性cHL儿童患者，或接受过2种或多种疗法后复发的cHL儿童患者。

　　数据显示，在r/r cHL成人患者中，与标准护理药物Adcetris（brentuximab vedotin）相比，Keytruda将疾病进展或死亡风险显著降低35%、将无进展生存期（PFS）显著延长（中位PFS：13.2个月 vs 8.3个月）。

　　在中国，Adcetris（安适利）于2020年5月中旬获得国家药监局（NMPA）正式批准上市，治疗复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）或CD30阳性霍奇金淋巴瘤（HL）成人患者。

　　KEYNOTE-204是评估一种抗PD-1疗法治疗r/r cHL取得阳性结果的第一个III期试验。这是一项随机、开放标签、头对头III期试验，评估了Keytruda单药疗法与BV治疗r/r cHL的疗效和安全性。该试验共入组了304例年龄≥18岁的成人患者，这些患者随机分配，接受Keytruda（200mg静脉输注，每个周期的第1天给药，每3周为一个周期，治疗35个周期）或BV（1.8mg/kg[最大剂量180mg]，每个周期的第1天给药，每3周为一个周期，治疗35个周期）治疗。试验的共同主要终点是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），关键次要终点包括客观缓解率（ORR）、完全缓解率（CR）和安全性。

　　结果显示，研究达到了双重主要终点之一的无进展生存期（PFS）。根据独立数据监测委员会（DMC）开展的一项中期分析，在这一患者群体中，与BV治疗组相比，Keytruda治疗组在PFS方面实现统计学显著和临床意义的改善。具体数据为：与BV组相比，Keytruda组疾病进展或死亡风险显著降低了35%（HR=0.65[95%CI:0.48-0.88]，p=0.00271）、PFS显著延长（中位PFS：13.2个月 vs 8.3个月）、一年无进展生存率提高（53.9% vs 35.6%）。此外，Keytruda组ORR为65.6%、BV组为35.6%；Keytruda组部分缓解率（PR）为41.1%、BV组为30.1%。Keytruda组中位缓解持续时间（DOR）为20.7个月（范围：0.0+至33.2+）、BV组为13.8%（范围：0.0+至33.9+）。

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