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Temsirolimus联合索拉非尼治疗晚期肝细胞癌有效果吗?

时间:2021-09-13     作者:海外新特药资讯   阅读

  近期,研究者进行了II期临床研究,评估了mTOR抑制剂Temsirolimus联合索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的疗效和安全性。相关结果发表在Liver Cancer杂志上。

  该研究是单臂、开放性的II期研究,患者接受temsirolimus 10 mg/周联合sorafenib 200 mg Bid治疗。研究主要终点为治疗至进展的时间(TTP),次要终点为OS,ORR,安全性,AFP反应。研究共纳入29例患者,48%是丙型肝炎病毒(HCV)感染, 28%是HBV感染。大多数患者(86%)为BCLC C期,41%为门静脉血栓形成,69%为肝外扩散。31%的患者血清AFP水平至少为400 ng/mL。

  28例患者(97%)可评估TTP。中位TTP为3.7个月(95% CI: 2.2, 5.3)个月,14% (95% CI: 0.5, 28)达到至少6个月的TTP。中位OS为8.8个月(95% CI: 6.8, 14.8)个月。

  没有患者达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR)。21例(75%)患者达到病情稳定(SD),4例(14%)患者疾病进展(PD)。HBsAg +或HCV Ab +状态与TTP或OS预后之间没有显著关系。

  28例(21%)可进行安全性评价的患者中有6例发生了严重不良事件(SAE),至少有2例(7%)患者发生了与治疗相关的SAE(1例SAE为3级腹泻和3级脱水,需要住院治疗;1例SAE为 3级蜂窝织炎和2级肢体疼痛需住院治疗)。CTCAE 3级或更高级别最常见的与治疗相关的AEs是低磷血症、血小板减少和皮疹。

  AFP反应,定义为AFP从基线水平下降至少50%。21例可评估患者中有10例(48%)发生AFP反应。与无AFP反应的患者(n = 11)相比,有AFP反应的患者TTP更长(中位5.8个月,95% CI: 4.1, 9.3),无AFP反应患者的中位TTP为2.3个月(95% CI: 1.6, 3.5) (p<0.0001)。有AFP反应和没有AFP反应患者的中位OS分别为11.1个月(95% CI: 1.9, 18.3) 和 7.6个月(95% CI: 2.3, 8.9) (p = 0.10)。

  研究者还进行了二代测序(NGS)进行探索研究,研究发现最常见的基因改变是TP53(67%)、TERT启动子(38%)、CTNNB1(33%)、TSC1或TSC2(30%)、KMT2D(17%)和CCND1/ FGF19/4/3扩增子(13%)。Wnt通路突变(包括CTNNB1、APC和AXIN1)占42%,mTOR通路突变(包括TSC1、TSC2、磷酸酶和张力蛋白同源物、磷脂酰肌醇-3激酶和RICTOR)占46%。任何基因突变或发生率为10%的突变组与TTP或OS之间均无显著关系。在mTOR通路改变的患者中,TTP和OS均无明显缩短趋势。TERT启动子突变与HCV Ab+ (p = 0.0001)、非HBsAG + (p = 0.223)和非亚洲人种(p = 0.033)相关。

  综上,mTOR抑制剂Temsirolimus联合索拉非尼治疗晚期肝细胞癌安全性可耐受,但没有达到研究终点。NGS分析mTOR通路突变跟肿瘤治疗反应无明显相关。

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