曲美替尼在结直肠癌中的潜力：KRAS突变患者能否受益？

　　KRAS突变是结直肠癌（CRC）中最常见的驱动基因变异之一，约占转移性CRC的40%-50%，但针对KRAS突变的治疗手段长期匮乏。曲美替尼（Trametinib）作为MEK抑制剂，通过阻断RAS-RAF-MEK-ERK信号通路下游节点，理论上可抑制KRAS突变肿瘤的增殖。然而，单药治疗KRAS突变CRC的临床试验结果并不理想：一项II期研究（NCT01198738）显示，曲美替尼单药治疗KRAS G12V突变患者的客观缓解率（ORR）仅为0%，中位无进展生存期（PFS）仅1.8个月，提示单药疗效有限。

　　联合治疗策略成为突破口。KRAS突变肿瘤常伴随EGFR信号通路代偿性激活，因此曲美替尼联合西妥昔单抗（抗EGFR单抗）的方案备受关注。一项随机对照试验（SWOG S1406）纳入101例KRAS/NRAS/BRAF野生型转移性CRC患者，结果显示，曲美替尼+西妥昔单抗组的中位PFS为3.7个月，显著优于对照组（1.8个月），且在KRAS G13D突变亚组中获益更明显（中位PFS 5.4个月 vs 1.8个月）。此外，曲美替尼与免疫检查点抑制剂的联用也在探索中：动物实验表明，MEK抑制可上调肿瘤细胞MHC-I表达，增强T细胞浸润，为联合PD-1抑制剂提供理论依据。尽管目前临床数据有限，但曲美替尼在KRAS突变CRC中的潜力仍值得进一步挖掘，尤其是针对特定突变亚型或联合治疗场景。

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