晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，特别是携带EGFR突变者，常伴随发生软脑膜转移（LM）。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是针对特定基因突变，如EGFR外显子19缺失或外显子21
L858R突变患者的一线治疗药物。然而，长期TKI治疗后，患者往往会产生耐药性并发展出新的突变。在治疗过程中，EGFR
T790M突变的出现是第一代和第二代TKI耐药性的标志。奥希替尼，作为第三代TKI，能有效克服这种耐药性，尤其适用于已进展为NSCLC-LM的患者。然而，治疗对奥希替尼耐药的NSCLC患者仍具有挑战性。本研究旨在探讨阿法替尼在治疗对奥希替尼耐药的NSCLC-LM患者中的疗效。这里，我们报告了两例对第一代和第三代TKI产生耐药，但通过使用第二代TKI获得显著疗效的病例。
病例一：一名43岁男性，诊断为3A期NSCLC伴EGFR外显子19缺失。患者接受手术后，进行了四轮化疗（奥沙利铂联合脂质体紫杉醇），随后使用第一代TKI埃克替尼控制病情长达4年。之后，患者出现药物反应不佳和骨转移。液体活检发现EGFR
L858R/T790M复合突变。患者改用第三代TKI奥希替尼治疗，病情稳定了2年，但随后出现双侧周围性面瘫。脑部MRI和脑脊液（CSF）细胞学检查诊断为NSCLC-LM。再次液体活检和二代测序发现EGFR
L858R突变，但未见EGFR
T790M突变。患者通过鞘内注射甲氨蝶呤和口服第二代TKI阿法替尼成功控制病情。目前，患者病情已临床缓解超过10个月，表现状态（PS）评分提升至1-2。
病例二：一名50岁男性，2020年5月诊断为NSCLC。化疗一轮后，接受胸腔镜右上肺部分肺叶切除术。组织学检查显示存在EGFR
L858R突变的肺腺癌。使用埃克替尼控制病情一年后，诊断为NSCLC-LM。液体活检和测序显示EGFR
L858R/S768I复合突变。患者改用奥希替尼治疗，病情稳定了5个月，后出现中枢神经系统（CNS）症状恶化。再次液体活检和测序显示基因突变谱基本稳定。随后，患者改用阿法替尼治疗，病情在11个月内保持稳定。
本研究表明，阿法替尼可能适用于对埃克替尼和奥希替尼耐药的EGFR复合突变NSCLC-LM患者，有助于克服第一代和第三代TKI的耐药性。
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