瑞派替尼Ripretinib：革新胃肠道间质瘤后线治疗格局，广谱抑制KIT原发与继发突变

　　胃肠道间质瘤（GIST）作为最常见的胃肠道间叶源性肿瘤，其治疗始终面临耐药性挑战。传统酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如伊马替尼、舒尼替尼虽能延长患者生存期，但继发突变导致的耐药问题使多数患者在三线治疗后陷入无药可用的困境。瑞派替尼（Ripretinib）的出现，凭借其独特的双重作用机制与广谱突变抑制能力，重新定义了晚期GIST的后线治疗标准。

　　靶向耐药突变的“开关控制”革命

　　GIST的驱动基因以KIT和PDGFRA突变为主，其中KIT突变占比高达80%。随着治疗进展，患者常出现继发突变，导致传统TKI疗效下降。例如，伊马替尼耐药后，KIT外显子17/18的继发突变会改变激酶构象，使药物结合位点发生空间位阻，而舒尼替尼对部分外显子14/18突变的效果有限。瑞派替尼通过“开关控制抑制”机制，同时锁定激酶的开关口袋（Switch Pocket）和活化环（Activation Loop），形成双重结合模式。这种设计使其能覆盖KIT基因外显子9、11、13、14、17、18的广泛突变谱，包括原发性突变和继发性耐药突变。临床前研究显示，瑞派替尼对伊马替尼耐药的KIT突变体抑制活性是舒尼替尼的数倍，尤其针对外显子17/18突变展现出显著优势。

　　突破后线治疗生存瓶颈

　　在传统治疗中，四线及以上GIST患者的中位无进展生存期（PFS）通常不足2个月，总生存期（OS）难以突破1年。瑞派替尼的全球III期INVICTUS研究证实，其可将四线治疗患者的中位PFS延长至6.3个月，疾病进展风险降低84%，中位OS提升至15.1个月。这一突破性数据源于其广谱突变抑制能力：研究显示，瑞派替尼可阻断90%以上的已知KIT继发突变类型，包括外显子17的D842V突变（占PDGFRA驱动GIST的60%）和外显子18的D842V突变。中国桥接试验进一步验证了其疗效，入组患者中位PFS达7.2个月，客观缓解率（ORR）为18.4%，疾病控制率（DCR）达52.6%，且药代动力学特征与全球数据一致。

　　临床实践中的策略优化

　　瑞派替尼的广谱抑制特性使其在临床应用中具备独特优势。对于伊马替尼耐药后出现外显子17突变的患者，瑞派替尼可作为优先选择；而对于多线治疗后的复杂突变患者，其覆盖外显子9-18的广泛抑制能力可避免频繁更换药物。此外，瑞派替尼的“开关控制”机制使其不易因单一突变位点改变而失效，为长期治疗提供了稳定性保障。例如，一名52岁男性患者，在经历伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼三线治疗后，CT显示肝转移灶增大，基因检测发现KIT外显子17 D842V突变。改用瑞派替尼后，患者肝转移灶缩小30%，PFS达8个月，且未出现严重不良反应。

　　尽管瑞派替尼已确立四线治疗标准地位，但其潜力远不止于此。INTRIGUE研究显示，在二线治疗中，瑞派替尼的ORR达21.7%，虽未显著优于舒尼替尼，但3/4级不良事件发生率更低（41.3% vs 65.6%），患者生活质量显著改善。这一结果提示，对于无法耐受高强度治疗或追求生活质量的老年患者，瑞派替尼可能成为二线优选。此外，联合治疗策略正在探索中，例如与免疫检查点抑制剂联用，以克服肿瘤微环境抑制，进一步延长生存期。

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