费城染色体阴性的骨髓增生性肿瘤 (MPN) 、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化的特征在于 JAK/STAT 通路激活。JAK 抑制剂被批准用于 MPN 治疗，但由于 JAK/STAT 再激活，已观察到持久性。
克唑替尼（一种被批准用于治疗非小细胞肺癌的 ALK/MET/RON/ROS1 抑制剂）的疗效和机制如何？克唑替尼能否改变 MPN 细胞增殖和 JAK/STAT 激活。
结果发现：克唑替尼抑制 JAK2/STAT 信号的增殖和激活，并降低 MPN JAK2V617F 小鼠模型的疾病负担。此外，我们发现克唑替尼可以克服 JAK 抑制剂对芦可替尼的持久性。有趣的是，克唑替尼靶标 RON 激酶的磷酸化在芦可替尼持久性细胞中得到增强。表明磷酸化 JAK2 和磷酸化 RON 可以物理相互作用以维持 JAK/STAT 信号传导，并且克唑替尼和芦可替尼的组合破坏了这种相互作用。此外，RON 敲低抑制 JAK2 突变细胞中 JAK/STAT 信号的增殖和激活，并且 JAK2V617F 小鼠 MPN 模型中的 RON 缺失降低了疾病负担。我们还观察到 MPN 患者细胞中的 RON 过度激活，
总之，克唑替尼在 MPN 患者细胞、JAK2 突变细胞系和 JAK2 突变小鼠模型中具有临床前疗效，并且克唑替尼与 JAK 抑制剂的组合抑制 JAK 抑制剂的持久性。
“海得康”发掘国际新药动态，为国内患者提供全球已上市药品的咨询服务，请咨询海得康医学顾问：400-001-9769，海得康官网微信：15600654560。
【友情提示：本文仅作为参考意见，具体处理办法还是要医生根据患者实际情况综合评估后进行处理。用药期间随时与医生保持联系，随时沟通用药情况。图片若有侵权，请联系删除。】
