结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤学习笔记

　　结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（Extranodal Natural Killer T-cell Lymphoma, nasal type，ENKTL）是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，在西方国家的发病率较低，而在包括中国在内的亚洲国家，其发病率显著高于欧美国家，居T细胞淋巴瘤的首位，是一类具有特殊病理形态、免疫表型和恶性生物学行为的肿瘤，具有高度侵袭性、病程进展快、生存期短、预后极差等临床特点。

　　诊断要点

　　可从临床表现、病理、影像学检查结果分析是否支持NK/T细胞淋巴瘤诊断，根据免疫组化TCRαβ、TCRδγ、sCD3、CD3ε等指标可进一步区分T细胞来源淋巴瘤和NK细胞来源淋巴瘤。

　　实验室检查结果LDH、β2-MG、EBV-DNA和CRP均可增高，鼻部增强CT可发现鼻腔、鼻窦占位。

　　常伴有高热，应鉴别嗜血细胞综合症、感染、EBV病毒血症还是淋巴瘤本身导致的高热，亦或都有之。此时，需要进一步完善相关检查和检验，包括骨髓穿刺活检术（包括骨髓细胞形态学、骨髓淋巴瘤免疫分型及骨髓组织病理学检查）、嗜血细胞综合症相关指标（包括甘油三酯、纤维蛋白原、NK细胞活性、铁蛋白及可溶性白介素2受体等）、监测EBV-DNA水平及感染相关指标。

　　需要特别指出的是骨髓组织病理学检查尤为重要，即使骨髓无其他淋巴瘤受累证据，骨髓组织EBER原位杂交（+）也应认为患者存在骨髓受累。

　　分层方法

　　NK/T细胞淋巴瘤精细分层模型决定NK/T细胞淋巴瘤治疗模式选择，目前尚无统一的预后模型可供参考。

　　作为非霍奇金淋巴瘤重要的预后模型，IPI（年龄、Ann Arbor分期、血清乳酸脱氢酶、ECOG、受累结外器官）对于以结外病变为主要表现的NK/T细胞淋巴瘤的预后判断存在一定的局限性。国外有基于蒽环类和非蒽环类化疗为基础治疗的NK/T细胞淋巴瘤患者预测模型。

　　韩国学者建立的KPI预后模型（Ann Arbor分期IV期、B症状、血清乳酸脱氢酶升高、区域淋巴结受累）可能比IPI能更佳地判断预后，但KPI模型是基于使用以蒽环为基础的化疗方案的患者数据提出，其能否在以非蒽环类药物为基础的新的化疗方案时代有效的提示患者预后存在争议。

　　2016年，由亚洲淋巴瘤研究组织发起的国际多中心研究在Lancet Oncol报道，在非蒽环类化疗的NK/T淋巴瘤患者中，发现年龄>60岁、远处淋巴结转移、分期III/IV期、非鼻腔原发NK/T细胞淋巴瘤是影响患者OS及PFS的独立危险因素。基于以上4个危险因素，研究者建立了新的预后模型——PINK。PINK模型将患者分为低危（0个危险因素）、中危（1个危险因素）及高危组（≥ 2个危险因素），其对应的3年OS分别为81% (95% CI75-86), 62% (55-70) 和 25% (20-34)。此外，研究者还将血清EBV-DNA 拷贝数纳入了PINK模型后建立了新的预后模型—PINK-E，该模型将患者分为低危（0-1个危险因素）、中危（2个危险因素）及高危组（≥ 3个危险因素），其对应的3年OS分别为81% (95% CI75-87), 55% (44-66), and 28% (18-40)。因此，PINK和PINK-E预测模型适用于非蒽环类药物为基础治疗的NK/T细胞淋巴瘤的危险分层。2017年NCCN指南已采纳这一新的预测模型。

　　此外，还有很多回顾性研究提出多种有价值的预后因素，如β2微球蛋白水平，Ki67指数，CD38的表达情况，PD-L1的表达情况等，均有待于前瞻性地验证。

　　2015年中国医学科学院肿瘤医院李晔雄教授团队基于中国人NK/T细胞淋巴瘤患者治疗数据建立了适合国人的NK/T细胞淋巴瘤预后模型。根据5个独立的预后因素（分期，年龄，体能状况评分，乳酸脱氢酶，原发肿瘤浸润（PTI））将早期ENKTL分为低危（无危险因素）和高危（有≥1个危险因素），并首次根据患者的危险程度提出适合的治疗策略。

　　治疗策略

　　NK/T细胞淋巴瘤目前尚无标准的一线治疗方案，以往研究显示以蒽环类为基础的化疗方案的CR率为25.1%，2-4周期CHOP方案诱导化疗+放射治疗后早期NK/T细胞淋巴瘤患者的5年OS为58.3%，而单纯放疗组的5年OS为59.6%，放疗+2-4周期CHOP方案辅助化疗组的5年OS为72.2%。这些研究结论表明以蒽环类药物为基础的化疗方案（如CHOP）对NK/T细胞淋巴瘤疗效不佳。在以蒽环类药物为基础的化疗方案时代，局部放疗发挥重要作用，应早期介入。CHOP方案超过50%的患者原发耐药，原因主要是肿瘤细胞P糖蛋白表达增加。阿霉素和长春新碱是CHOP方案的主要药物成分，在P糖蛋白作用下被泵出至细胞外，从而导致化疗耐药。为了克服P糖蛋白导致的化疗耐药，选择非P糖蛋白影响的药物组成化疗方案可能是一个有效的方法。近年来，学术界逐渐从以蒽环类为基础的联合治疗模式转变为以左旋门冬酰胺酶或培门冬酶加非蒽环类化疗为基础的治疗新模式。无论早期患者，还是晚期及复发难治的患者，都推荐以左旋门冬酰胺酶（L-ASP）或培门冬酶（PEG-L-Asp）为基础的化疗方案，比如SMILE、AspaMetDe、P-GEMOX、ExpaMetdex等方案取得了令人鼓舞的结果。

　　以往研究显示对于早期低危的NK/T细胞淋巴瘤患者采用单纯放疗后，5年OS和PFS分别为88.8%和79.2%。但是，在这些预后很好的早期低危患者中使用单纯放疗仍有18.8%的复发率。目前，NCCN指南对于早期或者复发难治的NK/T细胞淋巴瘤均推荐使用化疗与放疗联合治疗的方式（除了不适合化疗的患者以外）。含有左旋门冬酰胺酶（L-ASP）或培门冬酶（PEG-L-Asp）的化疗方案（如GELOX或者SMILE）在NK/T细胞淋巴瘤显示出优势。既往一项II期临床试验显示：对于晚期及复发难治的NK/T细胞淋巴瘤患者，SMILE方案的ORR为79%。基于此研究结果，亚洲淋巴瘤研究组织观察了SMILE诱导化疗后放疗再巩固化疗对29名I/II期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者的疗效。该研究表明在2-3周期SMILE方案化疗后，ORR及CR率分别为86.2%和69%。当完成50Gy的放疗和3-4周期的辅助SMILE方案化疗后，ORR率增加至89.7%。2013年，中山大学肿瘤医院Wang L等报道了GELOX方案序贯放疗治疗早期NK/T细胞淋巴瘤初步结果，ORR及CR率分别为96.3%和74.4%，2年OS为86% [7]。因此，含有L-ASP或PEG-L-Asp的化疗方案可能改善NK/T细胞淋巴瘤患者的预后，但我们也应注意这些结果均来自II期的小样本非对照临床研究，需要III期随机对照临床试验证实。

　　目前尚未开展依据预后因素进行治疗策略选择的RCT研究，但依据李晔雄教授团队的研究结果，对于高危的早期ENKTL患者，推荐放疗与化疗的综合治疗，目前针对放疗和化疗的先后顺序，仍有很大的争议。李晔雄教授团队研究结果表明放疗序贯化疗能够显著较单纯放疗或化疗后序贯放疗改善早期高危ENKTL患者的生存。但该项研究中绝大部分患者接受的为CHOP或CHOP样的化疗方案。如果采用CHOP或CHOP样的方案化疗2-4个疗程，预计化疗后的CR率为25.1%；后续放疗巩固的话，预计5年OS仅为58.3%（早期高危患者）；如果采用RT序贯2-4疗程CHOP或CHOP样化疗，5年OS可以提升至72.2%（早期高危患者）。近年来，越来越多的研究采用门冬酰胺酶为基础的化疗，2个疗程GELOX方案诱导化疗后CR率可达56%，ORR达93%，序贯RT治疗后CR率可达74%。经过长期随访，5年OS可达85%（所有早期ENKTL患者）。因此目前亟需针对早期高危ENKTL开展RCT研究，在门冬酰胺酶的治疗时代，比较RT序贯化疗与化疗序贯RT的优劣。放疗剂量是NK/T细胞淋巴瘤局部控制的关键，研究表明NK/T细胞淋巴瘤的局部制率（LRC）、PFS、OS均与放疗剂量显著相关，目前推荐放疗剂量不应低于50Gy，过低容易局部未控或复发，一般给予50-60Gy，但显著超过60Gy，也无明显获益且毒性大。

　　综上，放射治疗是早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤治疗的关键，至于放疗介入的时机各家尚有争议，放疗介入时机不同可能导致不同的预后。然而，对于晚期IV期患者，许多临床肿瘤专家认为放疗并无明显获益，也有许多争论，缺少大规模临床数据支持。根据患者耐受情况，可采取同步放化疗，也可采用三明治疗法。

　　II期单臂临床试验或回顾性研究发现SMILE、AspaMetDe、P-GEMOX等方案在晚期或复发难治性NK/T细胞淋巴瘤的完全缓解率分别为45%、61%和36.8%。其中P-GEMOX方案毒性最小，而SMILE方案毒性最大，3/4 级中性粒细胞减少发生率达100%。患者需要长时间住院治疗，治疗费用高昂。此外，大剂量MTX（甲氨蝶呤）需要监测血药浓度，在我国某些医院并不具备监测条件。目前，以异环磷酰胺、VP-16和门冬酰胺酶为主的方案（IMED-P-asp）和铂类、吉西他滨和门冬酰胺酶的联合方案（GDP-P-asp），均为常规的治疗方案。来自中国的张明智教授通过大量临床前瞻性和回顾性研究以及一项多中心、随机对照研究证实DDGP（吉西他滨、培门冬酶、顺铂和地塞米松） 方案在初诊III/IV期 NK/T细胞淋巴瘤中的有效率明显高于SMILE方案且毒性更小。同时对于复发难治性NKTCL可以达到接近90%的总有效率，2年OS和PFS分别为82.4%和64.7%。虽然目前对于复发难治性NKTCL仍无标准治疗手段，但以培门冬酶为基础的联合化疗方案已作为各类指南的推荐方案。以上的研究结果表明含门冬酰胺酶为基础的方案适合作为晚期NK/T细胞淋巴瘤的治疗选择。至于哪种方案最佳，由于缺乏不同方案之间的头对头比较研究结果，目前已有的数据都是来自小样本的II期临床研究或单中心回顾性分析，暂无明确的答案。医生可依据自身中心的日常临床实践习惯结合患者具体情况，选择化疗方案。

　　研究表明对于具有高危因素，且治疗达到CR的患者，自体造血干细胞移植（Autologous hematopoieticstem cell transplantation ，AHSCT）可以显著改善患者预后，但低危患者或者治疗未达CR患者却无明显受益。AHSCT目前已经成为NK/T细胞淋巴瘤治疗的常规手段，明显延长了NK/T细胞淋巴瘤患者的无进展生存及总生存，但自体移植复发率偏高，人们逐渐尝试异基因移植治疗NK/T细胞淋巴瘤，Ki Sun Jung等发现接受以左旋门冬酰胺酶为基础的治疗方案（SMILE/VIDL）随后进行异基因骨髓移植，明显改善了侵袭性NK细胞白血病的生存。目前有非随机对照的研究发现，自体造血干细胞移植可明显改善移植前完全缓解患者的长期预后，而Allo- HSCT由于较高的治疗相关死亡率，患者长期生存并不优于自体移植。总之，对于分期偏晚期、复发的患者，只要身体条件允许，建议行自体移植，但异基因移植目前处于探索的阶段，且毒副作用大，不是NK/T细胞淋巴瘤患者的标准治疗方案。

　　对于放化疗后或者自体造血干细胞移植后的维持治疗，目前尚无定论，可以尝试一些新药，比如我国具有自主知识产权的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂——西达本胺，可能会取得了一定的疗效，需要更多的临床试验予以证实。

　　在今年blood杂志上发表关于使用PD1抑制剂治疗含门冬酰胺酶方案治疗失败的难治性NK/T细胞淋巴瘤的结果，7例患者中5例取得完全缓解，2例部分缓解，并且免疫组化显示肿瘤组织中PD-L1高表达与更好的疗效有关。因此，如果肿瘤组织经检测提示PD-L1高表达，也可尝试PD1抑制剂联合非细胞毒药物P-ASP治疗。

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