阿普昔腾坦：首个双重内皮素受体拮抗剂如何治疗难治性高血压？

　　机制与药物特性

　　阿普昔腾坦（Aprocitentan）是全球首个获批的双重内皮素受体拮抗剂（ERA），通过特异性阻断内皮素-1（ET-1）与内皮素受体A（ETA）和B（ETB）的结合，抑制ET-1介导的血管收缩、交感神经激活及醛固酮分泌。与单靶点拮抗剂不同，其双重阻断特性可更全面抑制ET-1通路，降低外周血管阻力。该药物于2024年3月获FDA批准，用于联合其他降压药物治疗难治性高血压（RH），成为近40年来首个全新机制降压药。

　　Ⅲ期临床试验数据

　　PRECISION研究是一项多中心、随机、双盲、平行对照Ⅲ期试验，纳入730例接受≥3种降压药（含利尿剂）治疗但收缩压仍>140 mmHg的RH患者。研究分为三阶段：

　　剂量探索期（4周）：患者按1:1:1随机接受阿普昔腾坦12.5 mg、25 mg或安慰剂。结果显示，12.5 mg组和25 mg组诊室收缩压较基线分别降低15.3 mmHg和15.2 mmHg，显著优于安慰剂组的11.5 mmHg（P<0.005）。24小时动态收缩压降幅分别为4.2 mmHg和5.9 mmHg。

　　长期治疗期（32周）：所有患者接受25 mg阿普昔腾坦，疗效持续至第48周，诊室收缩压较基线平均降低13.2 mmHg，动态收缩压降低8.1 mmHg。

　　停药观察期（12周）：重新随机分组后，安慰剂组24小时动态收缩压较持续用药组升高6.5 mmHg，证实停药后血压反弹。

　　亚组分析与特殊人群

　　合并症患者：在合并慢性肾病（CKD 3-4期）的亚组中，阿普昔腾坦使收缩压降低12.8 mmHg，并减少蛋白尿（尿白蛋白/肌酐比值下降18%）。

　　夜间血压控制：动态血压监测显示，阿普昔腾坦在夜间（22:00-6:00）的降压幅度较日间更显著（降幅差值2.3 mmHg），可能降低心血管事件风险。

　　安全性与耐受性

　　不良反应：最常见为外周水肿（18% vs 安慰剂2%）和低血压（7% vs 3%），多为轻至中度。7例患者因不良反应停药（水肿4例，头晕2例，肝功能异常1例）。

　　实验室指标：未引起血钾升高（螺内酯常见副作用），但需监测肝功能（ALT/AST升高发生率3.1%）。

　　临床应用建议

　　初始剂量：推荐12.5 mg/d，若耐受良好可增至25 mg/d。

　　联合用药：可与钙通道阻滞剂（CCB）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）或利尿剂联用，避免与螺内酯合用以减少高钾血症风险。

　　特殊人群：轻中度肝肾功能损害患者无需调整剂量，但重度损害者需谨慎。

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