厄达替尼联合PD-1抑制剂：能否逆转免疫治疗耐药？

　　尿路上皮癌患者接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗后，约50%-70%会出现耐药，而FGFR基因变异被证实是关键耐药机制之一。厄达替尼作为首款FGFR抑制剂，其与PD-1抑制剂的联合疗法正成为逆转耐药的新方向。

　　FGFR变异通过激活MAPK/PI3K通路，诱导肿瘤微环境中免疫抑制细胞（如调节性T细胞、髓系抑制细胞）的募集，同时下调PD-L1表达，削弱免疫治疗疗效。厄达替尼可阻断FGFR信号，抑制肿瘤细胞增殖，并重塑免疫微环境。临床前研究显示，厄达替尼联合帕博利珠单抗可使小鼠模型肿瘤体积缩小72%，显著优于单药治疗。

　　NORSE研究（Ib/II期）初步验证了这一组合的可行性。在FGFR3变异的晚期尿路上皮癌患者中，联合疗法的客观缓解率（ORR）达42%，中位无进展生存期（PFS）为6.9个月，其中PD-1抑制剂耐药患者的ORR仍达35%。安全性方面，联合治疗未显著增加毒性，3级以上不良反应主要为高磷酸血症（18%）和皮疹（12%）。

　　尽管疗效显著，但联合疗法仍面临挑战。FGFR变异患者常伴随高龄或肾功能不全，需谨慎管理药物剂量。此外，生物标志物筛选（如PD-L1表达、肿瘤突变负荷）或可进一步优化获益人群。

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