肿瘤异病同治的新纪元

　　5月23日，美国食品药品监督局（FDA）在其官网宣布，他们已加速批准了派姆单抗（KEYTRUDA，pembrolizumab）用于治疗带有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤患者。FDA 药物评估与研究中心血液学与肿瘤学产品办公室执行主任 Richard Pazdur 博士指出，此次批准“对所有癌症患者而言是重要的第一次”。因为这是首次针对肿瘤标志物，而非肿瘤瘤种作为适应证进行治疗。也就是说，只要患者携带 MSI-H 或 dMMR 这两种肿瘤标志物，无论罹患哪一种实体瘤，均可使用派姆单抗治疗。一石激起千层浪。是否派姆单抗的适应证从近年熟知的非小细胞肺癌（NSCLC）等几种恶性肿瘤，一跃而为“广谱抗癌药”？MSI和dMMR在恶性肿瘤发生发展中有何重要地位，其与派姆单抗治疗作用之间是何关系？派姆单抗跨瘤种使用的意义有哪些？本文对此予以简述。

　　MSI/dMMR与恶性肿瘤

　　1.   微卫星不稳定性（MSI）：

　　微卫星(microsatallite, MS)是DNA基因组中小于10个核苷酸的简单重复序列，随机均匀分布于人类基因组的内含子、间隔区、外显子及调控区，核心序列为1~6bp，重复次数不超过60次，片段长度通常小于350bp。由于微卫星的重复特性，其在DNA复制过程中就表现出固有的不稳定性。然而，在正常细胞中完整DNA错配修复系统可以快速修正这类错误，从而保持微卫星的长度不变。与正常组织相比，肿瘤组织中重复单位插入或缺失导致微卫星长度的改变，从而表现为MSI。MSI既是机体细胞基因组遭受不断打击、导致基因突变累积、形成恶性肿瘤的过程和固有特征，更是恶性肿瘤发生、发展的关键机制。

　　2.   细胞DNA损伤修复：

　　也已明确，DNA损伤修复包括双链断裂修复、碱基切除修复（氧化修复）、核苷切除修复和碱基错配修复等4种机制。DNA损伤修复缺陷可致基因组不稳定，从而导致肿瘤发生。虽然既往认为由DNA损伤修复缺陷导致的癌症仅限于罕见的遗传性突变（如BRCA1 或 2），晚近发现相当一部分的临床肿瘤有获得性DNA损伤修复缺陷。而且，DNA损伤修复通路系网状运作，有某种DNA损伤修复缺陷的肿瘤，会“成瘾性”地偏向其他DNA损伤修复通路，以确保细胞的存活和增殖。如果用药物抑制了这些救命性的修复通路，DNA复制就不能进行，细胞因而凋亡（人为致死）。然而，在抑制救命性修复通路药物的选择压力下，肿瘤细胞可以发生进一步的突变，从而形成耐药。

　　由此可见，DNA损伤修复缺陷或错配修复缺陷（dMMR）导致MSI，在恶性肿瘤的发生、发展、乃至放化疗抵抗中起着非常重要的作用。

　　肿瘤免疫逃逸与免疫治疗对策

　　恶性肿瘤要发生，至少需要两个条件，一是基因突变，二是免疫逃逸。免疫细胞是体内的保护神。如果体内出现基因突变的坏细胞，绝大多数会立刻被免疫细胞所识别并且清除。要形成肿瘤，就必须摆脱免疫系统监管。

　　癌细胞摆脱免疫细胞的方法，有如黑社会摆脱警察，通常采取两种手段：一是伪装成好人，让警察根本识别不了；二是麻痹警察，让警察识别后不能攻击。

　　MSI-H/dMMR亚型肿瘤恰好大都选择第二条路。这是因为它们DNA突变多，和正常细胞差异巨大，几乎不可能装成“好人”，不被免疫细胞发现。它们唯有依赖第二条路来逃逸，其中一个重要方法，就是启动PD1-PDL1系统来麻痹（抑制）免疫细胞。PD1是免疫细胞上的一种受体，有些选择“麻痹警察”这条路的肿瘤细胞会分泌一种名为PD1-L1的配体来与PD1结合，让免疫细胞不再攻击自己。而Keytruda这类PD1抑制剂，可以阻断PD1受体和配体之间的结合，让免疫细胞保持杀伤肿瘤细胞的活性，也就是专门攻击利用PD1-PDL1系统躲避免疫系统的肿瘤，因而对这种亚型的肿瘤尤为有效。

　　MSI-H/dMMR与肿瘤免疫治疗

　　在肿瘤研究的历史进程中，MSI-H/dMMR绝对不是一个新概念。之所以将其与近年来如火如荼开展的肿瘤免疫治疗结合起来，是基于这样一种认识：带有MSI-H/dMMR亚型肿瘤细胞修复DNA的一些重要蛋白失去功能，使得DNA在复制过程中出错的概率大大增加，导致这类癌细胞中出现大量的DNA突变，从而产生大量异源抗原。在外源性解除免疫细胞被抑制的情况下，这类癌细胞易于对免疫疗法产生响应。真正把这一认识付诸实践并取得巨大成功的是约翰•霍普金斯大学医学院的 Le医生，他在2015年5月30日ASCO年会的专场上汇报了KEYNOTE-016研究结果，并在当天获得N Engl J Med全文在线发表的特权。KEYNOTE-016研究旨在探索MMR基因状态指导下的抗PD-1免疫治疗在晚期癌症的价值。该Ⅱ期临床研究纳入已经接受目前所有标准治疗后失败的晚期病例，根据MMR状态将患者分为3组：MMR缺陷（dMMR）的结直肠癌（CRC）、MMR正常（pMMR）CRC及dMMR其他肿瘤，并给予pembrolizumab 10 mg/kg，每2周给药。主要研究终点是20周时免疫相关客观有效率（irORR）和免疫相关无疾病进展生存期（irPFS）。

　　研究计划入组71例，实际入组41例患者（dMMR CRC 11例，pMMR CRC 21例，dMMR其他肿瘤9例）时已达到主要研究终点。3组患者20周irORR分别为40%、0和71%；20周irPFS分别为78%、11%和67%；而按传统RECIST评估的ORR和疾病控制率（DCR，CR+PR+SD）分别为dMMR CRC组40%、90%，pMMR CRC组0、11%，dMMR其他肿瘤组71%、71%。dMMR组的中位无进展生存（PFS）和总生存（OS）均尚未达到，而pMMR CRC组的PFS期和OS期则分别为2.2个月（HR 0.103，P＜0.001）和5.0个月（HR 0.216，P=0.02）。

　　此后，针对MSI-H/dMMR亚型肿瘤的免疫治疗陆续展开。此次FDA加速批准pembrolizumab用于一类具有特异遗传特征（生物标志物，即MSI-H/dMMR）的成人和儿童晚期或转移性实体肿瘤患者，就是基于以下5项开放标签、多队列多部位肿瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果：KEYNOTE- 016(58例)，KEYNOTE- 164(61例)，KEYNOTE- 012(6例), KEYNOTE- 028(5例)，和KEYNOTE- 158(19例)试验。 Keytruda剂量为200mg，q3w或10mg/kg，q2w直到疾病进展，或出现不可接受的毒性，或最多用药24个月。

　　共纳入149名患者，涵盖 15 种实体瘤，均经过MSI-H/dMMR检测确认，中位年龄55岁（其中＞65岁的患者占36%）；77%是白人，56%是男性，ECOG PS评分36%为0，64%为1。2%的患者有局部晚期、不可切除的疾病，98%的患者有转移性疾病。患者治疗前转移性或不可切除的病灶平均数量是两个。84%的转移性CRC患者，先前至少接受过两次治疗，其他实体肿瘤患者该比例为53%。

　　根据最终结果，病情部分缓解者48人，完全缓解者11人，ORR达到了39.6%。在病情出现缓解的患者中，缓解时长逾半年者超过 78%。

　　除CRC外, 治疗反应良好的其他类型肿瘤患者包括子宫内膜癌(5)，胆道癌(3)，胃或胃-食管结合部癌(5)，胰腺癌(5)，小肠肿瘤(3)，乳腺癌(2)，前列腺癌(1)，食道癌(1)，腹膜后腺癌(1)和小细胞肺癌(1)。

　　实际上，在围绕其开展临床研究的过程中，Keytruda曾连续获得6项突破性疗法认定；更因数次显著改善病情而提前终止临床试验。　早些时候，这个药还曾因为联合放疗及手术，成功地临床治愈了美国前总统卡特的黑色素瘤，而成为一时热点。曾先后在黑色素瘤、肺癌、头颈部癌症、霍奇金淋巴瘤和尿路上皮癌获得适应证。

　　Keytruda常见的副作用包括疲劳、瘙痒症、腹泻、食欲下降、皮疹、发热、咳嗽、呼吸困难、肌肉骨骼疼痛、便秘和恶心。免疫介导的副作用包括肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌病和肾炎。

　　派姆单抗跨瘤种使用的意义及思考

　　1.   跨瘤种使用实现了真正的肿瘤异病同治：

　　传统的肿瘤药物，多是针对全身增殖细胞的杀灭（即一般所谓的化疗），或者针对某种特定肿瘤特定基因靶点进行治疗（即最新的基因靶向药物）。而 KEYTRUDA 则是针对肿瘤标志物，而非肿瘤来源进行适应证治疗。依据靶点而非肿瘤来源开展异病同治，根据肿瘤的异质性情况开展同病异治，已成为越来越多学者所推崇的理念。此次派姆单抗跨瘤种使用于带有MSI-H/dMMR亚型肿瘤的适应证获批，无疑是在这一理念指导下的重大进步。可以设想，不少恶性肿瘤之间还具有其它一些共有的生物表型，针对这些特定的表型、而非具体瘤种的治疗是否会越来越多呢？比如，新生血管生成在不少肿瘤客观存在，临床能否找到其通用生物标志物，从而指导开展不拘泥于一个或几个瘤种适应证的治疗呢？

　　2.   跨瘤种使用不是“广谱”使用：

　　此次导致FDA批准派姆单抗跨瘤种使用的临床试验，涉及的瘤种达10余种之多。这是否意味着派姆单抗可以“广谱地”使用于临床各种肿瘤呢？答案显然是否定的。因为现有资料表明，具有dMMR或MSI-H基因表型的肿瘤亚型不到所有实体瘤的1%，在最常见的结直肠癌也仅有5%~8%。因此，派姆单抗针对的不是广谱的，反而是特定的少数人群。从这个意义说，派姆单抗是窄谱的。

　　3.   跨瘤种使用亟待规范：

　　既然派姆单抗不能“广谱地”使用于临床各种肿瘤，那就必须进行特定的少数人群的筛选。应强调dMMR或MSI-H基因表型的检测，同时要进行PD1-PDL1的检测。要规范检测的标本、试剂、技术和方法。临床上不规范的使用派姆单抗，不但造成医疗资源的巨大浪费，给患者及其家庭、社会带来沉重的经济负担，还会给患者带来不必要的痛苦和打击。

　　4. 跨瘤种使用面临新的挑战：

　　前已述及，带有dMMR或MSI-H基因表型的肿瘤亚型不到所有实体瘤的1%，超过99%的肿瘤患者还期待着新的、更为有效的治疗措施。相信随着人们对肿瘤本质的认识不断加深、技术方法不断进步，肿瘤治疗的效果会越来越好。

　　海得康发掘国际新药动态，为国内患者提供全球已上市药品的咨询服务，如丙肝新药印度吉三代、肝癌新药印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，帮助国内患者选择更新更有效的治疗药物和手段，更多药品信息及购药渠道，详询：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk     www.headkonmed.com