肿瘤免疫疗法理论的发展和完善历程

　　肿瘤免疫疗法理论的发展和完善

　　图 1：肿瘤免疫疗法理论的发展历程

　　说起肿瘤免疫疗法，不得不提及美国顶尖癌症研究机构纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC），本人曾在他们的学生宿舍蹭住了5年。MSKCC是现代免疫疗法的发源地之一。发现CTLA4的James Allison就曾在这里长期工作，还有Juno的联合创始人Renier Brentjens等知名科学家。谁能想到，正是MSKCC的研究成果，曾经是阻碍免疫疗法理论发展的“罪魁祸首”。

　　通过免疫系统治疗肿瘤这个概念已有百年历史。最早，Paul Ehrlich提出假说：宿主的自我保护力量可以阻止肿瘤的形成。50年代，Lewis Thomas和FranK Burnet进一步提出免疫监测的理论（Immune Surveillance）：免疫系统类似于一个监测防御系统，一旦正常细胞变成肿瘤细胞，其突变表达的新抗原会引发人体免疫反应，肿瘤细胞会被免疫细胞攻击而被消灭。这一理论当时引发巨大争议，正反的实验结果都有报道，让人莫衷一是。然而，1974年，正是MSKCC的科学家Osias Stutman在《Science》上发表一篇在当时认为无可辩驳的文章，将肿瘤免疫的理论打入冷宫（3）。这篇文章通过大规模裸鼠实验证明，缺乏免疫系统的裸鼠和正常老鼠肿瘤发生率没有差别。有人认为，这项看似漂亮的工作至少将肿瘤免疫疗法推迟了20年。

　　肿瘤免疫重新兴起的一个关键人物是华盛顿大学的教授Robert D. Schreiber。到了90年代，人们逐渐意识到Stutman使用的裸鼠只是缺乏后天免疫，先天免疫系统是完整的，也就是这些老鼠仍然具有部分免疫功能。Schreiber巧妙地通过剔除免疫需要的基因Rag2和stat1,获得了完全免疫缺陷的老鼠，否定了Stutman的结论，证明免疫系统在肿瘤形成中的重要影响(4)。并在2002年提出著名的免疫编辑的概念（Immune Editing）。这个概念后来成为现代肿瘤免疫疗法最重要的理论基础（5）。

　　免疫编辑理论将免疫和肿瘤发生的因果关系总结为三个E, 也就是消灭（Elimination）、平衡（Equilibrium） 和逃逸（Escape）。这其实就是肿瘤细胞和免疫系统之间的“论持久战”。起始阶段，肿瘤细胞处于防守地位。肿瘤细胞出现后，NK等先天免疫细胞发起第一轮攻击，分泌INF-gamma等炎症因子，抑制血管生成，招募DC和macrophage等其他免疫细胞。部分死亡的肿瘤细胞进一步启动后天免疫系统。他们释放的抗原被DC细胞呈递给淋巴结中的T细胞。经过priming的CD4+和CD8+ T细胞在各种chemokine的帮助下进入肿瘤组织中特异性地杀死更多的肿瘤细胞。几轮下来，肿瘤就被消灭了，而且有些T细胞会转化成记忆细胞，随时可以机动快速地扑灭肿瘤细胞的反复。然而，哪里有压迫哪里就有反抗。肿瘤细胞具有基因组不稳定的特点，在免疫系统施加的生存压力下，不断突变进化，逐渐有些细胞具有了对抗免疫系统的能力，比如不表达新抗原，对INF-gamma信号不敏感等。这时候，肿瘤细胞和免疫系统的斗争进入动态的战略相持阶段。敏感的肿瘤细胞不断被消灭，不敏感的逐渐增多，而且逐渐获得了抑制和控制免疫系统的能力，比如诱导抑制性炎症因子和免疫细胞，改变共刺激信号通路等。这个阶段，免疫系统不能完全消灭肿瘤，但可以控制其发展，这个过程可能长达数年，甚至数十年。由于环境的变化、生活习惯的改变、生病、年龄增长等原因，人体免疫能力下降，肿瘤细胞趁机全面逃逸，转入战略进攻阶段。这时，免疫系统自身被腐蚀和控制，抑制性免疫细胞增多，攻击性免疫细胞消极怠工，营造了一个免疫抑制性的微环境，肿瘤开始快速生长。后期，一些肿瘤细胞，要么具有躲避免疫细胞监测的能力，要么对免疫攻击不敏感，开始转移，开疆拓土，最后导致宿主的死亡。免疫编辑理论不同于免疫检测，它将肿瘤的发生归结于免疫系统和肿瘤细胞的相互作用。也就是免疫系统对于肿瘤细胞不断编辑，精雕细刻，全面参与了肿瘤的形成和发展。可以说是成也萧何，败也萧何。

　　肿瘤免疫疗法说到底就是要用药物或其他手段逆转上述的三个阶段。然而，从哪里入手，什么时候，干预什么阶段，如何有效逆转呢？这些5W1H的问题贯穿了整个免疫疗法的发展过程。2013年，基因泰克的免疫负责人Daniel Chen和Ira Mellman发表了肿瘤免疫循环（Cancer Immune Cycle）的综述（6）。将肿瘤免疫简化成7个首尾相连的环节，包括肿瘤抗原的释放、抗原的呈递、T细胞的priming和激活、T细胞的迁移、T细胞对肿瘤组织的渗透、T细胞识别肿瘤细胞、杀死肿瘤细胞。文中详细列举了7个步骤中调控信号通路和可干预的靶点和因素。

　　图 2：肿瘤免疫循环（modified from reference 6 and 8）

　　2016年，荷兰肿瘤研究所的Schumacher教授等人在《Science》上发文，提出了一个肿瘤免疫网络（Cancer Immunogram）的概念。他们假设免疫疗法的效果，不管是直接还是间接，最后都要落到效力T细胞的功能上。而影响T细胞功能的因素有七个，并讨论了这些因素的生物标记物。这个理论可以用来指导病人的筛选和开发联合用药（7）。

　　2017年，基因泰克的Chen和Mellman又在《Nature》上发表综述文章，提出了肿瘤免疫临界点（Cancer Immune Setpoint）的概念，试图用一个框架来描述肿瘤免疫疗法的个体差异（8）。该理论假设免疫疗法要产生疗效，病人的免疫状态必须越过一个门槛，这个门槛可以简单地用免疫临界点来表述，也可以理解为所有免疫刺激因素和抑制因素的一个平衡。药物的目的就是要增加免疫刺激或减少免疫抑制，推动免疫系统越过这个平衡点，T细胞重新激活进入攻击状态。 每个肿瘤病人，由于肿瘤本身和病人的基因组不同，微生物和病毒感染，治疗情况甚至日照程度等内外因素不一样，免疫临界值不同，药物治疗的效果也会不一样。虽然免疫状态应该是动态和可变的，但现有证据表明，这个变化一般是暂时的，很容易回到原始状态，似乎病人的基因和肿瘤的原发状态很大程度上提前决定了这个免疫临界点。因此，将没效的病人转变成有效状态，没有人们想象的那么容易。值得一提的是，该文将传统中药纳入影响免疫平衡点的因素之一。免疫疗法也许是中西结合的切入点，值得开展临床探索。

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