奥希替尼治疗肺癌的作用机制和疗效

　　奥希替尼的作用机制

　　奥希替尼是一种新型的对激活突变型(EGFR突变)和耐药突变型(T790M突变)具有高效选择性的口服EGFR-TKI。奥希替尼甲磺酸盐呈晶体粉末状，游离碱在模拟胃液(pH值为1.4)中的溶解度为7.2 mg/ml，在模拟空腹状态肠液(pH值为6.5)中的溶解度为0.2 mg/ml。奥希替尼的血药浓度中位达峰时间为6 h，半衰期为48 h，而口服清除率为14.2 L/h。

　　口服奥希替尼后血浆中存在两个活性代谢物，即AZ7550和AZ5104。奥希替尼主要通过粪便和尿液排泄。此外，学者们通过动物实验发现，奥希替尼在脑组织中的分布比吉非替尼、阿法替尼、CO1686更高，并且能明显抑制小鼠移植EGFR敏感突变肺癌脑转移模型中肿瘤的发展。

　　作为一种单-苯胺基-嘧啶复合物，奥希替尼在结构和药理上有别于其他种类的一代和二代EGFR-TKIs，以及其他三代EGFR-TKIs(如WZ4002和CO-1686)。奥希替尼分子中含有Michael受体结构，通过不饱和丙烯酰链形成共价键靶向ATP结合位点的半胱氨酸-797残基，与EGFR受体的催化活性中心进行不可逆的共价结合，从而抑制了EGFR激酶磷酸化和下游信号底物AKT和ERK的磷酸化。

　　AZD9291能够选择性不可逆地靶向NSCLC患者中的EGFR敏感性突变及T790M耐药突变。奥希替尼在EGFR敏感性突变和耐药性突变(T790M突变)型EGFR细胞系中具有很高的活性，半数抑制浓度(half maximal inhibitory concentration，IC50)为6～54 nmol/L；

　　但对野生型细胞系的磷酸化EGFR活性明显较弱，IC50为0.48～1.8 μmol/L。奥希替尼对L858R/T790M突变的抑制效果比对野生型EGFR强200倍。与其他早期的三代EGFR-TKIs比较，奥希替尼对T790M突变株具有更强的作用活性，对EGFR突变细胞株的选择性也更高。

　　与EGFR和T790M双突变受体类似，胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)受体家族的激酶结构域同样具有甲硫氨酸构成的"门卫"氨基酸，如对其产生抑制作用会导致胰岛素抵抗，从而产生高血糖。三代EGFR-TKIs对IGF的抑制主要是由于其嘧啶环4-NH能够与天冬氨酸残基Asp1153形成氢键，而奥希替尼在其研发过程中避免了此结构，从而减少了高血糖的发生。

　　因此，与其他三代EGFR-TKIs比较，奥希替尼治疗的NSCLC患者其高血糖的发生率更低。这些研究结果为进一步在晚期EGFR突变的NSCLC患者中验证奥希替尼的治疗效果奠定了基础。

　　奥希替尼在NSCLC中的临床应用

　　疗效和安全性

　　在Ⅰ期多中心临床研究(NCT01802632)中，共纳入253例晚期EGFR T790M突变NSCLC患者，其中剂量递增组31例，剂量扩展组222例，奥希替尼的用法为20～240 mg，每天1次。患者的ORR为51%(95%CI为45%～58%)，可评价疗效的T790M突变患者的ORR为61%(95% CI为52%～70%)，中位PFS为9.6个月。相反，未检测到T790M突变患者的ORR为21%(95%CI为12%～34%)，中位PFS为2.8个月。

　　患者最常见的不良反应为腹泻(47%)、皮疹(40%)、恶心(22%)和食欲下降(21%)[9]。提示奥希替尼对携带EGFR T790M突变的NSCLC患者是非常有效的。另有研究表明，80 mg/d的奥希替尼剂量是Ⅱ期临床研究的推荐剂量。

　　随后，有学者对上述Ⅰ期剂量扩大研究(NCT01802632)中80 mg剂量组的T790M突变患者数据(n＝63)和两个Ⅱ期试验(NCT01802632和NCT02094261)的合并数据(n＝411)进行更新分析，结果显示，Ⅰ期试验患者的ORR为71%，中位DoR为9.6个月(95%CI为7.7～15.6个月)，中位PFS为9.7个月(95%CI为8.3～13.6个月)；

　　Ⅱ期合并研究中，患者的ORR为66%(95%CI为61%～71%)，中位DoR为12.5个月，中位PFS为11.0个月(95% CI为9.6～12.4个月)，并且有47.5%的患者无进展时间为12个月。另外，皮疹和腹泻在Ⅰ期研究和Ⅱ期合并研究中均为最常见的不良反应。

　　Ⅱ期试验的汇总分析进一步证实了Ⅰ期试验的结果，即奥希替尼可以明显提高或改善NSCLC患者的ORR和PFS，并且具有良好的耐受性。这与文献报道的结果也是一致的。

　　尽管奥希替尼在治疗T790M突变NSCLC患者中显示出了令人鼓舞的治疗效果和良好的耐受性。然而有研究显示，在奥希替尼治疗T790M突变阳性的NSCLC患者过程中，出现C797S突变会使这些患者对奥希替尼产生耐药性，期待更多的研究来探讨奥希替尼的耐药机制和治疗策略。

　　此外，在Ramalingam等的Ⅰ期临床研究(NCT01802632)中，奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变患者显示出了很好的疗效。在该研究中，60例未经治疗的晚期EGFR突变NSCLC患者服用奥希替尼(30例用药剂量为80 mg/d，30例用药剂量为160 mg/d)，截至2016年1月4日，中位随访时间为16.6个月。

　　奥希替尼一线治疗患者的ORR为77%(95%CI为64%～88%)，其中80 mg/d剂量组患者的ORR为67%(95%CI为47%～83%)，160 mg/d剂量组患者的ORR为87%(95%CI为69%～96%)；中位PFS为19.3个月；DCR为97%(95%CI为88.5%～99.6%)。

　　另外，部分患者会出现3度以上不良反应，如皮疹(80 mg/d剂量组的发生率为0，160 mg/d剂量组的发生率为3%)、腹泻(80 mg/d剂量组的发生率为0，160 mg/d剂量组的发生率为7%)、甲沟炎(80 mg/d剂量组的发生率为0，160 mg/d剂量组的发生率为7%)和口腔炎(80 mg/d剂量组的发生率为0，160 mg/d剂量组的发生率为3%)等。

　　由此可以看出，奥希替尼在晚期EGFR突变NSCLC患者的一线治疗中也初步显示出了很好的临床疗效和良好的耐受性。目前，奥希替尼一线治疗的Ⅲ期临床试验(NCT02296125)正在进行中，将比较奥希替尼(80 mg/d)与吉非替尼(250 mg/d)或者厄洛替尼(150 mg/d)治疗晚期EGFR突变型NSCLC患者的疗效和安全性，主要以PFS作为评价指标，这些研究结果将进一步支持奥希替尼在一线EGFR突变NSCLC患者中的疗效和安全性。

　　2015年欧洲临床肿瘤协会年会(European Society for Medical Oncology，ESMO)报道，AURA扩展研究与AURA 2研究的汇总分析结果中包含了39%的脑转移患者，经过奥希替尼治疗后，脑转移患者的中位PFS为8.0个月，ORR为62%，与总体患者的中位PFS(9.7个月)和ORR(66%)相似，说明奥希替尼对于脑转移患者也具有一定的疗效。

　　2016年，美国临床肿瘤学会年会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)上报道了1项有关奥希替尼治疗软脑膜转移NSCLC患者的研究(NCT02228369)，该项研究纳入了经EGFR-TKIs治疗的EGFR突变阳性患者，奥希替尼160 mg，每天1次。

　　目前入组21例患者，7例(33.3%)患者达到已确认的颅内缓解，9例(42.9%)患者达到已确认的颅内病变稳定。在安全性方面，无药物相关不良反应导致药物中断或减量，发生3度以上药物相关的不良反应为腹泻1例(5%)，疲劳1例(5%)。此项研究的结果令人振奋。

　　T790M的伴随诊断

　　肿瘤组织通常是检测肿瘤基因相关信息的标准样本，但对于大部分晚期治疗复发的肺癌患者再获取肿瘤组织样本比较困难。有研究显示，肺癌患者的外周血中的ctDNA，并不存在于正常细胞中，可用于检测NSCLC患者中EGFR基因的T790M突变状态。在抽提出外周血中的ctDNA之后，可以通过突变扩增阻滞系统(amplification refractory mutation system，ARMS)、Cobas、数字PCR(ddPCR)和二代测序法(NGS)等方法进行检测。

　　在血浆样本中检测ctDNA中的T790M突变状态，可以预测患者服用第三代EGFR-TKIs治疗的疗效。比如在血浆中检测T790M阳性的患者服用奥希替尼后的ORR为63%，PFS为9.7个月；而组织中检测T790M阳性患者的ORR为62%，PFS为9.7个月；二者非常接近。另外在患者治疗过程中也可以连续、动态监测T790M突变状态的变化，用于指导患者后续治疗方案的制订。

　　但是对于血液检测T790M阴性的患者，可再次使用组织标本进行检测，这样通过组织和血浆标本的联合检测就可以避免血浆检测出现假阴性的结果，提高T790M的阳性检出率。

　　第三代EGFR-TKIs药物用于一代EGFR-TKIs药物耐药后T790M突变的晚期NSCLC患者的治疗是安全有效的。而且当前数据也显示，某些第三代EGFR-TKIs药物，如奥希替尼在初治EGFR突变的晚期NSCLC患者中也有显著疗效，且在脑转移的晚期NSCLC患者中的作用初现端倪。

　　未来第三代EGFR-TKIs药物在临床上的使用策略有待进一步研究，以提供更多的证据。此外也期待更多研究以揭示第三代EGFR-TKIs药物的耐药机制，并进一步完善NSCLC患者EGFR-TKIs治疗的全程管理。

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