达普罗司他在慢性肾患者中的群体药代动力学特性及其影响因素分析

　　达普罗司他，一种创新的缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)，已获美国FDA批准用于透析依赖的成人慢性肾病(CKD)贫血治疗，同时也得到日本监管机构的认可，可用于治疗透析依赖和非透析依赖的成人CKD患者。本次研究旨在深入分析达普罗司他在CKD成人患者中的群体药代动力学特性(PopPK)，并评估其内外在因素对药物代谢的影响。

　　研究整合了二B期和四项三期临床试验数据，涉及总计707位CKD受试者，涵盖了剂量递增至预设血红蛋白目标的全过程，达普罗司他给药方式为每日1次或每周3次(TIW)，剂量范围自1至24毫克/天或2至48毫克/周。利用前期一/二期研究建立的基础PopPK模型，发展出更完善的药动学模型。逐步包含20种内在和外在因素，通过系统评估，识别影响达普罗司他药代动力学的关键协变量。

　　达普罗司他的PopPK特征通过一个带有第一级消除过程的三室分布模型得到准确表征，具体而言：

　　清除率(CL)和分布容积(Vd)分别为24.6升/小时和26.9升。

　　吸收过程采用五房室模型描述。

　　CL和Vd受体重异速生长系数的影响，具有统计学意义，即体重越大，CL和Vd越高。

　　同时使用氯吡格雷(中度CYP2C8抑制剂)会减少达普罗司他的CL，引起血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)比率增加至1.59(90%CI：1.39-1.82)。

　　透析状态影响达普罗司他吸收，Cmax比率在非透析与透析患者之间表现为1.19(90%CI：1.09-1.30)。

　　包括磷结合剂、口服铁剂和胃酸还原剂在内的其他内外源性协变量未引发达普罗司他全身暴露的重大变动。

　　达普罗司他在CKD贫血患者中的PopPK特性得到了充分阐述。体重异速生长标度下CL和Vd、透析状态对吸收的影响，以及氯吡格雷对CL的影响被确认为具有统计学意义的协变量，有助于更精准地指导临床用药策略。

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