晚期恶性黑色素瘤的治疗方案大全

　　近年来以抗PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂在癌症治疗领域取得了巨大的成功，尤其在黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、头颈部鳞癌等。抗PD-1单抗 Keytruda（Pembrolizumab）是第一个得到批准用于黑色素瘤的PD-1单抗，成为NCCN指南推荐晚期黑色素瘤患者的一类治疗推荐；丰富了晚期黑色素瘤患者的治疗选择。

　　自2011年以来黑色素瘤的治疗发生了翻天覆地的变化，相继有小分子靶向药物BRAF抑制剂(vemurafenib于2011年批准、dabrafenib于2013年批准)、MEK抑制剂 (trametinib于2013年批准)、免疫治疗药物CTLA-4单抗 (ipilimumab于2011年批准)及PD-1单抗(Keytruda（Pembrolizumab）于2014年批准，Opdivo（nivolumab）于2014年批准)等相继通过美国食品药品管理局 (Food and Drug Administration，FDA)批准，用于晚期黑色素瘤治疗； 免疫治疗抗PD-1单抗、抗CTLA-4单抗（尤其是抗PD-1单抗）是近年来各大实体肿瘤中的明星药物，黑色素瘤在所有实体瘤中对免疫治疗最为敏感疗效也最好。2015年免疫联合治疗的数据在ASCO年会公布，并发表于《新英格兰医学杂志》，一度成为肿瘤学界轰动性事件；联合治疗提高了晚期黑色素瘤患者的治疗效果，同时副作用更大。新兴的免疫治疗、分子靶向治疗逐渐取代了既往的标准化疗药物达卡巴嗪（DTIC）。本文介绍晚期黑色素瘤患者的治疗策略。

　　一、疾病背景与流行病学

　　自从1804年Rene Laenneic第一次提出黑色素瘤是一种特殊的实体肿瘤，到1840年Samuel Cooper将晚期黑色素瘤称为“不能治疗的”疾病，时间已经过去了200多年。在这两个多世纪的摸索中，除了达卡巴嗪几乎没有任何有效对付这一顽症的武器；晚期黑色素瘤的治疗裹步不前。黑色素瘤起源于色素细胞，其原发部位包括皮肤、眼睛以及不同部位的粘膜上皮组织如鼻腔、口腔、直肠、肛管、泌尿生殖道等。与皮肤黑色素瘤相比，粘膜等其他部位黑色素瘤相对少见。对于病理分型，国际上倾向于针对分子生物学特征、临床组织学特征和基因变异之间的关系将黑色素瘤分为四种新的基本类型: 肢端型、粘膜型、慢性日光损伤型( CSD) 和非慢性日光损伤型( Non-CSD，包括原发病灶不明型) 。其中日光损伤型主要包括头颈部和四肢黑色素瘤，日光暴露较多，高倍镜下可观察到慢性日光损伤小体。

　　2015年在美国大约有73,870例新发黑色素瘤病例，其中男性42,670例，居男性癌症发病率第五位，女性31,200例，居女性癌症发病率第七位；黑色素瘤导致死亡共9,940例，其中男性6,640例，女性3,300。亚洲人群是黑色素瘤的低发人群，但据日本近年来的统计也呈上升趋势。中国黑色素瘤的发病率低，在恶性肿瘤中的发病率无论男女均排在10名之后，根据2016年在《CA Cancer J Clin》发表的中国大陆最新癌症统计数据显示：在中国2015年大约有8000新发皮肤黑色素瘤病例，其中男性4300例，女性3700例；导致死亡共3200例。

　　中国黑色素瘤患者存在其自身的特点。经研究发现，中国黑色素瘤的高发年龄为45～60岁，男女比例为1:0.83，就诊时Ⅱ、Ⅲ期患者占绝大多数，51.1％的患者肿瘤厚度≥4mm，三分之一以上已出现溃疡，病理类型以肢端黑色素瘤为主，生存期与分期及溃疡相关。一项522例中国黑色素瘤患者的流行病学资料表明肢端和粘膜黑色素瘤为我国黑色素瘤的主要病理亚型。我国黑色素瘤患者的原发灶厚度较厚，多数合并溃疡。分期、厚度为我国黑色素瘤患者的预后不良因素，皮肤黑色素瘤预后好于粘膜黑色素瘤。一项研究对502例我国黑色素瘤患者进行基因检测分析，发现BRAF 突变率为25. 9%，其中87. 3% 为V600E 突变，CKIT 突变率为10. 8%，扩增率为7. 4%。

　　二、对于晚期黑色素瘤患者的治疗推荐

　　2017年NCCN指南第一版推荐对于晚期黑色素瘤患者的一线治疗为免疫治疗、分子靶向治疗（如存在BRAF V600激活突变）；其中免疫治疗可选方案为：PD-1抑制剂单用,包括Keytruda（Pembrolizumab）、Opdivo（nivolumab），PD-1抑制剂联合Ipi单抗，前者为一类推荐；免疫治疗联合疗法疗效更好（ORR与PFS），但毒性也更大、费用更高。分子靶向治疗，可选方案为：BRAF抑制剂联合MEK抑制剂，如Dabrafenib/trametinib，或Vermurafenib/cobimetinib。对于晚期黑色素瘤患者的二线治疗，需根据患者既往一线治疗的情况进行判断，如患者既往接受免疫治疗，后续可接受分子靶向治疗；如一线选择免疫治疗，而后续可接受分子靶向治疗；其他可选的二线治疗方案包括：Ipilumumab单抗、高剂量IL-2、生物/化疗联合疗法、化疗d等；对于有c-Kit突变的患者可考虑给予Imatinib。

　　三、对于晚期黑色素瘤患者各种治疗方案的应用

　　（一）、抗PD-1单抗 (Keytruda（Pembrolizumab），商品名KEYTRUDA)在晚期黑色素瘤的拓展：最早于2014年9月4日得到美国FDA批准，用于晚期黑色素瘤二线治疗，即：经Ipilimumab治疗进展后，或BRAF抑制剂治疗进展后（如果患者有BRAF突变），是第一个得到批准用于黑色素瘤的PD-1单抗；之后于2015年12月28日得到美国FDA批准用于晚期黑色素瘤一线治疗。

　　PD-L1/PD-1免疫检查点抑制剂的作用机制：PD-L1/PD-1抗体属于免疫检查点阻断药物。其作用机理通俗来讲，就是肿瘤细胞借助PD-L1与T细胞的PD-1结合，“欺骗”T细胞，逃避T细胞的识别，继续在体内“横行霸道”。而PD-L1/PD-1抗体则可以帮助T细胞揭开肿瘤细胞伪善的面纱，恢复其对肿瘤细胞识别和杀伤。

　　Keytruda（Pembrolizumab）最初用于晚期黑色素瘤的研究于2013年发表于《新英格兰医学杂志》(注：该文章发表的时候，该药通用名为Lambrolizumab，但化学代号为MK-3475)。该研究证实：对于晚期黑色素瘤患者，包括既往接受过Ipilimumab治疗后进展的患者，给予MK-3475能够带来很高并持久的肿瘤缓解，并且不良事件主要为1级或2级。

　　Keytruda（Pembrolizumab）对比研究者选择化疗对于Ipilimumab治疗失败的晚期黑色素瘤的II期研究(KEYNOTE-002)于2015年发表于《柳叶刀肿瘤学杂志》。该研究证实：对于Ipilimumab治疗失败的晚期黑色素瘤患者Keytruda（Pembrolizumab）应取代化疗作为标准治疗。

　　Keytruda（Pembrolizumab）头对头对比Ipilimumab用于晚期黑色素瘤一线治疗的III期研究（KEYNOTE-006），于2015年发表于《新英格兰医学杂志》。该研究证实：对于晚期黑色素瘤患者，相比Ipilimumab，PD-1单抗Keytruda（Pembrolizumab）显著改善PFS、OS，且高级别毒性发生率更低。

　　Keytruda（Pembrolizumab）是目前入组黑色素瘤患者最多的一个药物，最为经典的研究为Keynote001研究。该研究的远期生存数据也在2016年的ASCO会议上公布，该研究共纳入了655例进展期黑色素瘤患者，其中75%接受过既往治疗。研究结果显示，进展期黑色素瘤患者可获得长期生存获益，3年总生存（OS）率达到约40%；完全缓解（CR）率达15%，中位OS时间24.4个月。目前Keytruda（Pembrolizumab）在国内的临床研究已经于2016年7月初启动，预计招募二线治疗的晚期黑色素瘤患者60例，全国有8家中心参与。

　　（二）、抗PD-1单抗(Nivolumab，商品名OPDIVO)在晚期黑色素瘤的拓展：最早于2014年12月22日得到美国FDA批准，用于晚期黑色素瘤二线治疗，即：经Ipilimumab治疗进展后，或BRAF抑制剂治疗进展后（如果患者有BRAF突变），是第二个得到批准用于黑色素瘤的PD-1单抗；之后于2015年11月24日得到美国FDA批准用于晚期黑色素瘤一线治疗(限于无BRAF突变患者)。

　　（三）、抗CTLA-4单抗 (Ipilimumab，商品名Yervoy)在晚期黑色素瘤的拓展：最早于2011年3月28日得到美国FDA批准，用于晚期黑色素瘤；并于2015年10月28日被美国FDA批准，用于早期黑色素瘤辅助治疗。

　　（四）、免疫治疗联合疗法在晚期黑色素瘤的拓展：Nivoluamb联合Ipilimumab最早于2015年9月30得到美国FDA批准，用于晚期黑色素瘤（限于BRAF野生型），之后又于2016年1月23得到美国FDA批准用于晚期黑色素瘤（不限BRAF突变状态）一线治疗。

　　（五）、分子靶向治疗在晚期黑色素瘤患者的应用：

　　分子靶向治疗用于晚期黑色素瘤的作用机制：

　　1、BRAF分子突变致使MAPK下游信号通路激活，最终导致细胞增殖的增多及细胞凋亡的减少。国外数据表明在60%的恶性黑色素瘤患者中可以检测到BRAF的错义突变，其中有80％存在BRAF V600E突变；BRAF抑制剂在体内和体外均可抑制BRAF V600突变阳性的黑色素瘤细胞生长。

　　2、MEK蛋白是胞外信号相关激酶(ERK)通路的上游调节器，促进细胞增殖。BRAF V600E突变导致BRAF通路基本激活，包括MEK1和MEK2。MEK抑制剂在体内外均抑制BRAF V600突变阳性的黑色素瘤细胞的生长。

　　BRAF抑制剂与MEK抑制剂的联合在黑色素瘤的拓展：有三项大型III期随机对照研究，均提示联合治疗疗效更佳 ，毒性相似或有增加。

　　1、 BRAF抑制剂dabrafenib联合MEK抑制剂trametinib对比BRAF抑制剂dabrafenib：对于既往未经治疗的、有BRAF V600E或V600K突变的转移性黑色素瘤患者，相比dabrafenib单用，dabrafenib联合trametinib显著改善PFS (由GlaxoSmithKline资助;研究登记号, NCT01584648)。

　　2、BRAF抑制剂dabrafenib联合MEK抑制剂trametinib对比BRAF抑制剂vemurafenib： 对于既往未经治疗的、有BRAF V600E或V600K突变的转移性黑色素瘤患者，相比vermurafenib单用，dabrafenib联合trametinib 显著改善总生存，且毒性并未增加(由GlaxoSmithKline资助; 临床研究登记号, NCT01597908)。

　　3、BRAF抑制剂vemurafenib联合MEK抑制剂Cobimetinib对比vemurafenib单用：该研究结果于2014年发表于《新英格兰医学杂志》： 对于有BRAF V600突变的转移性黑色素瘤患者，相比vermurafenib单用，vemurafenib联合cobimetinib显著改善PFS，部分毒性有增加 (由F. Hoffmann–La Roche/Genentech资助; coBRIM研究登记号，NCT01689519)。

　　4、c-Kit抑制剂Imatinib在晚期黑色素瘤患者的探索：

　　肢端和黏膜黑色素瘤在白种人中极为罕见，约占5% ，而在亚洲人种更为常见，约占75%。肢端和黏膜黑色素瘤发生c-KIT基因突变的几率明显高于其他亚型，因此针对c-KIT为靶标的个体化靶向治疗对于中国乃至亚洲黑色素瘤患者来说尤为重要。郭军教授等于2011年6月在JCO杂志上发表了c-KIT抑制剂伊马替尼治疗c-KIT变异患者的全国多中心研究，证明了伊马替尼对于有c-KIT变异的黑色素瘤患者来说，无论是在有效率方面，还是在无进展生存时间方面都明显获益。

　　（六）、高剂量IL-2在晚期黑色素瘤患者的应用

　　IL-2是一种免疫调节剂，它可以刺激免疫系统攻击癌症细胞。目前它准确的作用机制尚不明确。大剂量的IL一2已被FDA在1998年批准用于转移性黑色素瘤的治疗，研究显示仅有少部分患者对其有持久性的反应(5%-10%)。因为一些显著的副反应，这种疗法仅被推荐应用于那些有较少并发症及效果显著的患者。IL-2治疗的死亡风险为1%-2%，所以说选择合适的患者尤为重要。

　　（七）化疗在晚期黑色素瘤患者的应用

　　达卡巴嗪(DTIC)是1975年美国FDA最早批准用于治疗晚期黑色素瘤的药物，有报道称其客观有效率7％～13％，一直是晚期黑色素瘤治疗的主要化疗药物之一，仍是晚期黑色素瘤患者的标准化疗。DTIC是众多临床研究，包括靶向治疗、免疫治疗药物临床研究的标准对照方案。由于其有效率低，专家一直在研究如何提高化疗疗效，如多药联合方案等，但以DTIC为主的多药联合方案CVD(顺铂+长春新碱+达卡巴嗪)和CDBT(顺铂+达卡巴嗪+卡莫司汀+他莫昔芬)与DTIC单药相比，未见明显生存获益，且毒副作用增加。替莫唑胺(TMZ)为口服的新型烷化剂，作用机制与达卡巴嗪相似，能通过血脑屏障以预防和治疗脑转移，患者耐受较好，使用方便，口服生物利用度高。

　　生物/化疗联合疗法是将化疗药物与白介素-2（即IL-2）或干扰素联合使用，但联合治疗因毒性较大、缺乏生存优势而没有被广泛接受，因此这种治疗模式始终未能成为晚期黑色素瘤的标准治疗。

　　四、总结

　　Science杂志评选癌症免疫疗法为2013年度最重要的科学突破。近年来以抗PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂在癌症治疗领域取得了巨大的成功，尤其在黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、头颈部鳞癌等。抗PD-1单抗 Keytruda（Pembrolizumab）是第一个得到批准用于黑色素瘤的PD-1单抗，成为NCCN指南推荐晚期黑色素瘤患者的一类治疗推荐；丰富了晚期黑色素瘤患者的治疗选择。