瑞司美替罗：全球首个NASH靶向药如何逆转肝纤维化？

　　非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种以肝细胞脂肪变性、炎症和纤维化为特征的慢性肝病，全球患病率约3%-8%，约20%的NASH患者会进展为肝硬化甚至肝癌。传统疗法缺乏特异性，而瑞司美替罗（Resmetirom）作为全球首个获批的NASH靶向药，通过选择性激活甲状腺激素受体β（THR-β），调节脂质代谢、减少肝脏脂肪堆积并抑制纤维化进程，为逆转肝纤维化提供了新策略。

　　临床试验数据

　　MAESTRO-NASH研究：一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验，纳入966例经活检确诊的NASH伴F2-F3期肝纤维化患者，按1:1:1比例随机接受瑞司美替罗80mg、100mg或安慰剂治疗。

　　肝纤维化改善：治疗52周后，80mg组和100mg组分别有24.2%和25.9%的患者实现纤维化至少改善1级且NAFLD活动评分（NAS）未恶化，而安慰剂组仅为14.2%（p<0.0001）。

　　纤维化逆转：在100mg组中，15%的患者从F3期纤维化逆转至F1期，而安慰剂组仅5%实现逆转。

　　NASH缓解：80mg组和100mg组的NASH缓解率（NAS评分下降≥2分且纤维化未恶化）分别为25.9%和29.9%，显著高于安慰剂组的9.7%（p<0.0001）。

　　肝脏脂肪与代谢指标：

　　肝脏脂肪减少：基于MRI-PDFF检测，100mg组患者肝脏脂肪水平平均降低51%，而安慰剂组仅降低2%。

　　脂质代谢改善：24周时，80mg组和100mg组的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）分别降低12%和16%，甘油三酯降低20%-25%，而安慰剂组LDL-C升高1%。

　　作用机制解析

　　脂质代谢调节：瑞司美替罗通过激活THR-β，促进脂肪酸氧化和胆固醇清除，减少肝脏脂肪堆积。

　　抗炎与抗纤维化：抑制肝星状细胞活化，减少胶原沉积，同时降低炎症因子（如TNF-α、IL-6）水平，阻断纤维化进展。

　　肝保护效应：改善肝功能指标（如ALT、AST），治疗52周后，患者ALT水平平均下降40%，AST下降35%。

　　安全性与耐受性

　　不良反应：最常见为轻度腹泻（30%-35%）和恶心（15%-20%），多数为1-2级，且发生率随治疗时间延长而下降。

　　甲状腺功能：约10%患者出现短暂促甲状腺激素（TSH）水平下降，但无临床甲状腺功能减退表现，停药后可恢复。

　　长期安全性：扩展试验显示，治疗96周后，严重不良事件发生率与安慰剂组相当（约5%），无药物相关肝衰竭或死亡报告。

　　瑞司美替罗通过多靶点作用显著改善NASH患者的肝纤维化和代谢指标，成为首个被FDA批准用于NASH治疗的靶向药物。其逆转肝纤维化的疗效为NASH患者提供了新的治疗选择，尤其适用于中晚期纤维化患者。

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