原发性胆汁性胆管炎二线疗法的网状Meta分析综述

　　摘要

　　原发性胆汁性胆管炎（PBC）约 40% 患者对熊去氧胆酸反应不完全，亟需二线治疗。本研究通过网状 Meta 分析（NMA），对奥贝胆酸（OCA）、seladelpar、埃拉菲布拉诺 等现有二线疗法进行有效性和安全性比较。系统文献综述纳入相关随机、安慰剂对照试验，对比主要结局（52 周时生化反应）和次要结局（新发瘙痒及严重不良事件发生率）的相对风险（RRs）。结果显示，三种疗法均显著提升生化反应 RR，埃拉菲布拉诺 较 seladelpar 更具优势；OCA 不同剂量增加新发瘙痒及严重不良事件风险，seladelpar 则降低瘙痒风险。研究结论为 PBC 患者个体化二线治疗提供了重要参考依据。

　　一、引言

　　原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种慢性自身免疫性肝病，主要特征为肝内小胆管进行性破坏，导致胆汁淤积，进而引发肝纤维化、肝硬化甚至肝功能衰竭 。熊去氧胆酸（UDCA）是 PBC 的一线标准治疗药物，能够改善患者的生化指标和预后，但约 40% 的患者对 UDCA 反应不完全或不耐受 。对于这些患者，亟需有效的二线治疗药物来阻止疾病进展，降低并发症发生风险 。然而，目前市场上存在多种二线治疗选择，且缺乏头对头比较研究，使得临床医生难以精准选择最适合患者的治疗方案 。因此，本研究采用网状 Meta 分析（NMA）方法，对现有二线疗法的有效性和安全性进行系统比较，旨在为 PBC 患者的个体化二线治疗提供科学依据。

　　二、研究方法

　　2.1 文献检索策略

　　研究团队系统检索了多个权威数据库，包括 PubMed、Embase、Cochrane Library 等，检索时间范围从数据库建立至 [具体检索截止时间] 。检索关键词主要围绕原发性胆汁性胆管炎、二线治疗药物（奥贝胆酸、seladelpar、埃拉菲布拉诺）、随机对照试验等主题词和自由词组合而成，确保全面覆盖相关研究文献 。同时，还手动检索了纳入研究的参考文献，进一步补充可能遗漏的相关研究 。

　　2.2 纳入与排除标准

　　纳入标准为：①研究对象为对熊去氧胆酸反应不完全或不耐受的 PBC 患者；②研究类型为随机、安慰剂对照试验；③研究报告了主要结局指标（52 周时的生化反应）和 / 或次要结局指标 [新发瘙痒和严重不良事件（SAE）的发生率] 。排除标准包括：非人类研究、重复发表的研究、无法获取全文或关键数据缺失且无法联系作者补充的研究 。

　　2.3 数据提取与质量评价

　　由两名研究者独立对纳入研究进行数据提取，内容包括研究基本信息（如研究名称、作者、发表年份等）、研究设计（样本量、干预措施、随访时间等）、结局指标数据等 。若提取过程中出现分歧，则通过与第三名研究者讨论达成共识 。采用 Cochrane 风险偏倚评估工具对纳入研究的质量进行评价，从随机序列产生、分配隐藏、盲法、结局数据完整性、选择性报告等方面进行评估，将研究质量分为低风险、高风险和不清楚 。

　　2.4 统计分析方法

　　使用 Stata 软件进行网状 Meta 分析，采用随机效应模型计算各干预措施相对于安慰剂的相对风险（RR）及其 95% 置信区间（CI） 。通过一致性检验评估直接比较和间接比较结果的一致性，若一致性较好，则采用一致性模型进行分析；若一致性较差，则采用不一致性模型 。同时，绘制网状关系图和累积排序概率曲线下面积（SUCRA）图，直观展示各干预措施在有效性和安全性方面的排序情况 。

　　三、研究结果

　　3.1 纳入研究的基本特征

　　最终纳入三项符合标准的研究，每项研究分别测试了奥贝胆酸（OCA）、seladelpar 或 埃拉菲布拉诺 与安慰剂，共涉及积极治疗组 379 名患者和安慰剂组 191 名患者 。纳入研究均为高质量研究，风险偏倚较低，在随机序列产生、分配隐藏和盲法实施等方面表现良好 。各研究的干预措施、随访时间和结局指标报告等方面具有较好的可比性 。

　　3.2 主要结局：生化反应

　　网状 Meta 分析结果显示，与安慰剂相比，奥贝胆酸、seladelpar 和 埃拉菲布拉诺 均显著增加了 52 周时生化反应的相对风险（RR） 。进一步比较三种治疗药物，埃拉菲布拉诺 与 seladelpar 相比，在提高生化反应方面具有显著优势（RR：4.37，95% CI：1.01 - 18.87），表明 埃拉菲布拉诺 在促进患者生化指标改善上效果更为突出 。奥贝胆酸不同剂量（5 - 10 mg 和 10 mg）与 seladelpar、埃拉菲布拉诺 之间的生化反应差异虽未达到统计学显著水平，但从数据趋势上看，埃拉菲布拉诺 仍具有一定优势 。

　　3.3 次要结局：新发瘙痒和严重不良事件

　　在新发瘙痒方面，与安慰剂相比，奥贝胆酸 5 - 10 mg（RR：1.43；95% CI：1.09 - 1.88）和 10 mg（RR：1.79；95% CI：1.37 - 2.33）均与新发瘙痒风险显著升高相关，而 seladelpar 则降低了这种风险（RR：0.30；95% CI：0.12 - 0.80），埃拉菲布拉诺 与安慰剂在新发瘙痒风险上无显著差异 。在严重不良事件（SAE）方面，奥贝胆酸 5 - 10 mg（RR：3.82；95% CI：1.46 - 10.02）和 10 mg（RR 2.67；95% CI：1.00 - 7.08）与安慰剂相比，均显著增加了 SAE 的发生风险，seladelpar 和 埃拉菲布拉诺 与安慰剂相比，SAE 风险无显著差异 。SUCRA 图显示，在降低新发瘙痒风险方面，seladelpar 排名第一；在降低 SAE 风险方面，seladelpar 和 埃拉菲布拉诺 排名较为靠前 。

　　四、讨论

　　4.1 各二线疗法有效性和安全性分析

　　本研究通过网状 Meta 分析，全面比较了奥贝胆酸、seladelpar 和 埃拉菲布拉诺 三种二线疗法在 PBC 治疗中的有效性和安全性 。结果表明，三种药物在提高患者生化反应方面均优于安慰剂，这与既往单项研究结果一致 。其中，埃拉菲布拉诺 在获得生化反应上比 seladelpar 更具优势，可能与其独特的双重过氧化物酶体增殖物激活受体 α/δ 激动剂作用机制有关，能够更有效地调节肝脏脂质代谢、炎症反应和胆汁淤积 。在安全性方面，奥贝胆酸虽能改善生化指标，但会显著增加新发瘙痒和严重不良事件的风险，这可能与奥贝胆酸激活法尼醇 X 受体（FXR），导致胆汁酸代谢改变，进而刺激瘙痒感受器有关 。而 seladelpar 则表现出良好的安全性，尤其是在降低新发瘙痒风险方面具有显著优势，这对于提高患者的生活质量具有重要意义 。

　　4.2 研究的局限性

　　本研究存在一定局限性 。首先，纳入研究数量较少，仅三项研究，可能导致分析结果存在一定的不确定性 。其次，不同研究在患者基线特征、干预措施细节（如药物剂量调整方式）等方面存在一定差异，尽管在分析过程中进行了相应调整，但仍可能对结果产生影响 。此外，研究仅关注了 52 周时的结局指标，缺乏长期随访数据，无法全面评估各药物的长期疗效和安全性 。最后，研究未纳入其他可能的二线治疗药物，如苯扎贝特等，分析结果的普适性可能受到一定限制 。

　　4.3 对临床实践的指导意义

　　尽管存在局限性，本研究结果仍为 PBC 患者的个体化二线治疗提供了重要参考 。对于更注重生化指标改善，且能耐受瘙痒等不良反应的患者，埃拉菲布拉诺 可能是较好的选择；对于对瘙痒较为敏感，追求良好生活质量的患者，seladelpar 可能更为合适 。而奥贝胆酸由于其较高的瘙痒和严重不良事件风险，在临床应用时需谨慎权衡其利弊，尤其是在高剂量使用时 。临床医生可根据患者的具体情况，如年龄、合并症、对不良反应的耐受程度等，综合考虑选择最适合的二线治疗药物，实现个体化精准治疗 。

　　五、结论

　　在原发性胆汁性胆管炎患者的二线疗法中，埃拉菲布拉诺 在获得生化反应方面比 seladelpar 略有效，而 seladelpar 是唯一与较低瘙痒发生率相关的药物 。虽然奥贝胆酸、seladelpar 和 埃拉菲布拉诺 在改善生化指标上疗效相似，但奥贝胆酸与瘙痒和严重不良事件增加有关 。这些发现为临床医生选择 PBC 患者的个体化二线治疗方案提供了有价值的参考，但仍需更多高质量、大样本、长期随访的研究进一步验证和完善 。

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