布格替尼克服阿来替尼的继发性耐药效果如何？布格替尼仿制药已上市！

　　根据欧盟新药批准数据库最新数据，抗癌药Lumoxiti（moxetumomab
pasudotox）近日获得欧盟委员会（EC）批准，该药是一种抗CD-22重组免疫毒素，用于治疗既往已接受过至少2种系统疗法（包括嘌呤核苷类似物[PNA]）治疗失败的复发性或难治性毛细胞白血病（HCL）成人患者。　　在美国于2018年9月已获批上述适应症。　　Lumoxiti在美国和欧盟的批准，均基于关键性III期临床研究（Study
1053）的数据。该研究是一项单臂、多中心研究，在80例既往接受了至少2种方案的复发性或难治性HCL成人患者中开展，评估了Lumoxiti单药治疗的疗效和安全性

　　近日，中国国家药品监督管理局（NMPA）已附条件批准适加坦®（英文商品名Xospata®
，通用名：富马酸吉瑞替尼片）以下统称为吉瑞替尼，用于治疗采用经充分验证的检测方法检测到携带FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）突变的复发性（疾病复发）或难治性（治疗耐药）急性髓系白血病（AML）成人患者。　　急性髓系白血病（AML）是一种影响血液和骨髓的肿瘤，其发病率随着年龄增长而增加。AML是成年人最常见的白血病之一。据估计，目前中国每年约有8万人诊断患有白血病。　　此次中国批准，基于III期ADMIRAL研究的结果，该结果已发表于《

　　肺癌居全球癌症死亡原因的首位，是对人类健康威胁最大的恶性肿瘤之一。在所有肺癌中，非小细胞肺癌(NSCLC)约占85%，其中ALK阳性的非小细胞肺癌比例在3%-5%之间。　　靶向治疗的进展显著改善了ALK阳性NSCLC患者的预后及生活质量。但劳拉替尼问世前的其他ALK抑制剂存在一定局限，往往在治疗一段时间后会发生耐药。　　劳拉替尼的出现，改变了这部分患者的命运，可以克服已知的ALK抑制剂耐药突变，而且血脑屏障通透性高，对发生中枢神经系统转移的非小细胞肺癌能发挥很好的效果。　　该药获得FDA批准，是基于(B7461001;NCT01970865)研究：

　　劳拉替尼是一种新型的、可逆转的、强效的小分子ALK和ROS1抑制剂，因其对已知的ALK抗药性突变都有强烈的抑制作用，被誉为第三代ALK抑制剂。　　劳拉替尼适应症：　　（1）在ALK融合阳性患者的一线治疗中，可用的药物目前包括克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼和布加替尼，都属于I类推荐，但优先推荐的是艾乐替尼，效果最好。　　（2）随着ALK-TKI靶向药物的一、二代进展，增加了劳拉替尼作为三线保底疗法。　　克唑替尼只是一种针对ALK突变的靶向药物，而研制这种靶向药物的目标是ALK阳性突变的二代色瑞替尼，艾乐替尼，三代劳拉替尼。因此

　　2020年12月28日，FDA授予劳拉替尼（Lorlatinib，Lorbrena）的新适应症优先审查资格，用于一线治疗ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。劳拉替尼这款曾被誉为ALK阳性非小细胞肺癌“保底药”的药物，在头对头的对比研究中完全超过了克唑替尼，在包括脑转移病灶缓解率、无进展生存期等多个方面，全面刷新了“钻石”靶点的疗效纪录！　　颅内病灶整体缓解率82%，完全缓解率71%！　　此次的优先审批资格授予，基于关键的Ⅲ期CROWN试验中期结果。在该项试验中，研究者对比了劳拉替尼和克唑替尼两款药物治疗ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者的疗效，

　　ALK突变又被称为肺癌的“钻石”突变，其代表性药物、第一代ALK抑制剂克唑替尼治疗的整体缓解率可以达到50%（PROFILE
1005研究）~61%（Study 1001研究）。但克唑替尼本身入脑性不佳，难以使已经发生了脑转移的患者获益。　　2020年12月28日，FDA授予劳拉替尼（Lorlatinib，Lorbrena）的新适应症优先审查资格，用于一线治疗ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。劳拉替尼这款曾被誉为ALK阳性非小细胞肺癌“保底药”的药物，在头对头的对比研究中完全超过了“克唑替尼，在包括脑转移病灶缓解率、无进展生存期等多个方面，全面刷新了“钻石”

　　肺癌是全球和我国死亡率和发病率均排名第一的恶性肿瘤疾病，其中NSCLC约占80%-85%。间变性淋巴瘤激酶（ALK）是NSCLC重要的致癌驱动因子之一，在NSCLC患者中，有5%-7%的患者存在ALK突变。ALK融合是晚期NSCLC的重要治疗靶点，有“钻石突变”之称。　　自美国FDA批准第一代ALK-TKI克唑替尼以来，目前全球已经批准三代ALK-TKIs，如二代的ALK-TKI阿来替尼、塞瑞替尼、布格替尼、恩沙替尼，三代的ALK-TKI劳拉替尼。　　最近，劳拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的sNDA被FDA受理，期待早日获得批准。　　据了解，劳拉替尼不只有印度原研药版，孟加

　　Lorlatinib是辉瑞开发的一款新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂，对ALK、ROS1，以及TYK1、FER、FPS、TRKA、TRKB、TRKC、FAK、FAK2和ACK具有体外抑制活性。　　2018年11月，该药被FDA批准用于治疗接受克唑替尼（以及至少其它一种ALK抑制剂）后病情仍进展，或接受阿来替尼或塞瑞替尼作为第一个ALK抑制剂治疗后病情仍进展的ALK阳性转移性NSCLC患者。　　Lorlatinib一线治疗ALK阳性NSCLC的sNDA是基于CROWN研究结果。该研究是一项开放标签、随机、多中心、III期研究，旨在比较Lorlatinib和克唑替尼用于未经治疗的ALK阳性NSCLC一线治疗的

　　本研究旨在评估在依鲁替尼疗法中额外加用乌利妥昔单抗（Ublituximab,
一种抗CD20单克隆抗体）治疗复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病患者的效益。　　这是一项多中心的随机3期研究，招募了年满18岁的至少携带17p缺失、11q缺失或TP53突变的复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病患者，1:1随机分至两组，接受依鲁替尼单独治疗或依鲁替尼联合乌利妥昔单抗治疗。主要终点是总缓解率。　　2015年2月6日-2016年12月19日，共评估了224位患者，其中126位被纳入研究随机分至两组：联合组 64人、依鲁替尼单药组 62人。　　中位随访了41.6个月，联合组

　　维奈托克已被美国FDA批准用于治疗曾服用多种药物且复发难治的染色体17p缺失型慢性淋巴细胞白血病，也是美国FDA批准的首个B细胞淋巴瘤因子-2(B-cell
lymphoma 2,BCL-2)小分子抑制剂类药物。　　2020年1月12日，艾伯维（AbbVie）旗下重磅药物维奈托克（venetoclax）在中国国家药监局药品审评中心（CDE）申报上市，3项上市申请获得CDE受理（受理号：JXHS2000002/3/4）。截止目前，维奈托克（venetoclax）暂未正式获批在中国上市。　　一项代号为CLL14的国际多中心、开放标签的三期研究，共入组432例患者，1:1随机分组。　　研究组使用维

　　阿普斯特（apremilast）是一种新型的口服小分子磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，通过剂量依赖性抑制人类滑膜细胞释放肿瘤坏死因子（TNF）-α而发挥作用。该产品最初由百时美施贵宝（BMS）旗下新基公司研发，安进于2019年8月宣布以高达134亿美元收购获得了阿普斯特全球权益。　　在美国，阿普斯特已被获批用于斑块型银屑病、银屑病关节炎、白塞病相关口腔溃疡等适应症患者。　　2月3日，由安进和新基共同提交的阿普斯特片新药上市申请已获得受理。此前，阿普斯特用于银屑病关节炎和银屑病的适应症已经被纳入第一批临床急需境外新药名单。　

　　2021年2月13日，《柳叶刀》发表的一项代号为EMPOWER-Lung
1的III期试验数据显示，对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的患者，尤其PD-L1高表达的患者，与铂类化疗相比，Libtayo作为一线治疗可显著延长总体生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。　　在这项多中心、开放标签、全球的III期临床试验中，研究人员开始检验单药Libtayo和铂双重化疗对PD-L1≥50%的晚期NSCLC患者的一线治疗效果。意向治疗（ITT）人群（n=710）包括563例PD-L1≥50%的患者和56例PD-L1表达低于50%的患者。　　该研究的主要终点是OS和PFS，次要终点包括客观缓解率（ORR

　　维奈克拉片 (Venetoclax)
VENCLEXTA，又译为维奈托克。是全球首款BCL-2抑制剂，单药时维奈托克可有效抑制BCL-2的功能，联合用药可增加癌细胞对药物的敏感性，大大提高PFS(无进展生存期)，延长患者生存时间。　　1.维奈托克对17P缺失的慢性淋巴癌有效率高达71%，包括近20%的完全缓解，两年存活率高达84%，而且副作用比较轻。　　2.Venetoclax(维奈托克)治疗前，最好进行BCL-2，MCL-1和BCL-XL蛋白检测。如果癌细胞只是BCL-2很高，而没有MCL-1和BCL-XL，那出现良好甚至神奇疗效的概率会大大的增加。如果癌细胞同时高表达BCL-2和MCL-1，

　　维奈托克（venetoclax）由美国艾伯维（AbbVie）公司和瑞士罗氏（Roche）公司合作研发，是首款靶向B细胞淋巴瘤因子2（BCL-2）的选择性抑制药物。于2016年在美国获准上市。用于治疗：慢性淋巴细胞白血病(CLL)；小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)；成人急性髓系白血病(AML)。　　维奈托克（venetoclax
）是一种BCL-2蛋白抑制剂，BCL-2是一种能抑癌细胞凋亡的蛋白，癌症患者体内的BCL-2蛋白会阻止肿瘤细胞凋亡，而BCL-2抑制剂能使BCL-2蛋白失去活性，从而促使体内的癌细胞死亡。　　维奈托克（venetoclax
）治疗慢性淋巴细胞白血病，96%的患者完全

　　骨转移是很多肿瘤患者晚期都无法避免出现的疾病转归，特别是乳腺癌、前列腺癌及肺癌。乳腺癌及前列腺癌中骨转移的发生率高达70%以上，肺癌的数据报导不一，有的高达85%。而卡博替尼似乎对骨转移疗效甚佳。　　在一项II期篮氏研究中，采用卡博替尼治疗多种晚期实体肿瘤。结果显示，184对肝癌、前列腺癌和卵巢癌骨转移患者的疾病控制率率分别可达76%、71%和58%，黑色素瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌骨转移的疾病控制率分别为45%、45%和40%。在骨转移中，如果使用唑来膦酸无效或者耐药后，可以考虑选择卡博替尼。　　据海得康医学顾问了解到，

　　阿昔替尼，是一个多靶点的小分子抑制剂，主要的靶点是VEGFR、Kit、PDGFR（多靶点的、抗血管生成为主的小分子抑制剂，靶点上基本也就是这些，有的还同时能抑制MET，比如卡博替尼）。　　目前批准上市的适应症是晚期肾癌的二线治疗，也就是说晚期肾癌在索坦治疗失败后，可以选择阿昔替尼治疗。除了肾癌，这个药还被病友尝试用于肝癌、肉瘤、神经内分泌肿瘤等公认的对抗血管生成药物比较敏感的、肿瘤血供丰富的实体瘤中，也有一定的疗效。　　肾细胞癌　　阿昔替尼，用于治疗晚期肾癌，是基于一个723人的头对头三期临床试验：索坦治疗失败

　　放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RR-DTC）患者发生肺转移可能会恶化总生存（OS）预后。　　SELECT试验是一项3期研究，Tahara等人在该试验中分析了肺转移对患者存活预后的影响进行了分析。在该试验中，392位RR-DTC患者被随机（2:1）分至乐伐替尼组（lenvatinib，24
mg/日，n=261）或安慰剂组（n=131）。安慰剂处理的患者病情进展后交叉至乐伐替尼组（开放标签）。根据基线肺转移病灶大小对患者进行分组。　　乐伐替尼治疗的患者分布在每个基线肺转移亚组中，共226人：根据肺转移病灶大小划分：≥1.0 cm（n=199）、≥1.5 cm（n=150）、

　　奥拉帕利是全球上市的首个PARP抑制剂，于2014年12月首次获美国FDA批准。截至目前，Lynparza已获批7个治疗适应症：　　（1）一线维持治疗BRCAm晚期卵巢癌成人患者；　　（2）联合贝伐单抗一线维持治疗HRD阳性晚期卵巢癌成人患者；　　（3）维持治疗复发性卵巢癌成人患者；　　（4）晚期gBRCAm卵巢癌成人患者；　　（5）治疗gBRCAm、HER2阴性（HER2-）转移性乳腺癌成人患者；　　（6）一线维持治疗gBRCAm转移性胰腺癌成人患者；　　（7）治疗携带特定基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。　　在中国，Lynparza（利普卓）于

　　Cabometyx卡博替尼已经获得FDA的批准用于曾接受过Nexavar索拉菲尼治疗过的肝细胞肝癌患者的治疗。　　FDA 的此次批准是基于CELESTIAL phase3期临床试验结果，该项临床试验主要评估Cabometyx
(cabozantinib)用于曾经历过Nexavar (sorafenib）治疗人群的效用。　　在试验期间，接受cabozantinib 治疗的患者相较于安慰剂组总生存率获得显著改善 (10.2 vs 8 个月; HR=0.76; 95%CI:
0.63~0.92) ，无进展生存期 (5.2 vs 1.9 个月; HR=0.44; 95%CI: 0.36~0.52)。此外，接受 cabozantinib
治疗的患者相较于安慰剂组似乎更多的实现部分应