近十多年来，治疗晚期肾癌的方法发展很快，其中以抗血管生成为主的靶向药物的出现是变革，而近两年随着免疫治疗的兴起，PD-1单抗又在晚期肾癌的治疗上渐渐站住了脚跟。靶向治疗与免疫治疗的联合以及序贯治疗，是否会进一步提高晚期肾癌的治疗疗效，延长患者生命呢？下面来看一看。　　10月18日，美国默沙东制药公布称，KEYTRUDA（pembrolizumab）联合辉瑞Inlyta（axitinib，阿西替尼）用于晚期或转移性肾细胞癌（RCC）治疗的关键3期研究KEYNOTE-426达到了总生存期（OS）及无进展生存期（PFS）的主要研究终点。　　KEYNOTE-426是一项随

　　阿昔替尼为抗肿瘤药，主要应用在晚期肾癌治疗上，也是多靶点酪氨酸激酶抑制剂。可以抑制血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR) VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, 血小板衍生生长因子受体(PDGFR), 和c-KIT。阿西替尼是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，作用于VEGF受体1，2，和3等靶点。这些受体已被证实在病理性血管生成，肿瘤的生长，和癌症发展中起到作用。通俗的讲就是肿瘤的生长过程需要血管供给营养，阻止这些病理性血管生成，切断肿瘤的营养供给，从而达到控制肿瘤增大，稳定病情的作用。　　阿西替尼不是所有患者都可以服用的?　　阿西替尼（阿昔

　　阿昔替尼（中文商品名“英立达”）于2015年4月已获中国食药监局（CFDA）批准上市，用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌（RCC）的成人患者。值得注意的是，阿昔替尼已进入国家医保，而且还有慈善赠药。　　英立达患者援助项目：　　援助药物：阿昔替尼片(英立达)　　英立达阿昔替尼片援助条件：　　1. 适应症及医学条件：既往接受或一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞（RCC）的成人患者，经项目指定/授权医生确定符合英立达适应症，并自费服用过一定治疗周期。　　2. 经济条件：

　阿西替尼的作用与功效是适用于一种既往全身治疗失败后晚期肾细胞病的治疗。阿西替尼片开始剂量为5mg口服每天2次。阿西替尼说明书可根据个体安全性和耐受性调整剂量。约间隔12小时给予阿西替尼剂量有或无食物。阿西替尼应与一杯水整片吞服。　　阿西替尼副作用及缓解办法：　　一、血压升高：　　服药第7天，血压大升，160/95以上，有时超过170/100；　　二、疲倦：　　服药第8天起达到疲倦顶峰；早晨或午睡醒后尤甚，昏昏欲眠，精神萎谢；睡眠时间延长；用药后期出现嗜睡倾向。　　三、手足疼痛：　　手指二节与三节肿胀疼痛，后起硬皮，

　　阿西替尼是第二代口服VEGFR-1、2、3选择性抑制剂，其可在纳摩尔药物浓度水平阻滞VEGFR受体，而对其他靶蛋白达到最小程度的抑制，在人体内具有较短的半衰期。　　一项III期随机试验（AXIS）比较了阿西替尼与索拉非尼用于治疗细胞因子或其他靶向药物治疗无效患者的疗效。该试验纳入了723例患者，随机接受阿西替尼治疗的患者，其中位无进展生存期从5个月提高到了7个月，改善达40.0%。阿西替尼组总体中位无进展生存期为6.7个月，索拉非尼组则为4.7个月（HR=0.67；95% CI: 0.54～0.81）。而细胞因子治疗无效患者的无进展生存期差异最为显著

　　阿西替尼和索拉非尼治疗晚期肾癌哪个效果好?　　阿西替尼是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，选择性作用于VEGF受体1，2，和3等靶点。这些受体已被证实在病理性血管生成，肿瘤的生长，和癌症发展中起到作用。　　阿西替尼的一项AXIS(A4061032)试验，比较阿西替尼与索拉非尼(多吉美，拜耳医药)作为二线治疗的随机、对照、开放性的多中心3期临床试验。研究对象包括723例1线治疗失败的晚期肾细胞癌患者，随机分配接受阿西替尼5 mg或者索拉非尼400毫克，主要研究终点是无进展生存期。索拉非尼是目前治疗这些病患的二线标准治疗。　　结果表明，

　　阿昔替尼（中文商品名“英立达”）于2015年4月已获中国食药监局（CFDA）批准上市，用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌（RCC）的成人患者。　　在国内，阿昔替尼目前主要用于既往细胞因子相关治疗方案（白介素-2、干扰素-α、肾癌疫苗、自体免疫细胞治疗DC-CIK等）失败的成人进展期肾癌患者；也可用于既往抗血管生成治疗药物（多靶点酪氨酸激酶抑制剂）失败（进展、无法耐受、肿瘤抑制程度弱等）的晚期肾癌患者。　　碧康制药生产的Axinix是阿昔替尼在全球的首仿药，也是迄今为止唯一获得政府监管机

　肾细胞癌患者使用阿西替尼的注意事项　　适用于1线全身治疗失败后晚期肾细胞癌的治疗　　初始剂量：5 mg 每12小时（参见剂量调整）　　剂量调整：根据个人安全性和耐受性增加或减少剂量　　剂量升级：　　标准：至少连续2周耐受无不良反应（即不超过2级毒性）并且血压正常且未接受抗高血压药物治疗　　首次剂量增加：7毫克　　第二剂量增加：使用相同的标准，可进一步增加至10mg　　剂量减少或停止　　高血压：尽管服用抗高血压药物，但如果出现持续性高血压，则减少剂量; 如果高血压严重则停止，并且尽管剂量减少仍然存在　　高血压危象

　　阿西替尼主要副作用及处理方法　　1. 高血压和高血压危象 对高血压(收缩压 150 mmHg或舒张压100 mmHg)，用标准抗高血压治疗处理高血压。推荐高血压药物：钙拮抗剂(CCBs)，主要是络活喜;血管紧张素II受体拮抗剂(ARAs)，即沙坦类，如代文、替米沙坦、厄贝沙坦等;血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI )即普利类，如依那普利、卡托普利等;　　2. 动脉血栓事件 在临床试验中，曾报道动脉血栓事件，包括死亡。处在这些事件风险或有发生史患者应谨慎使用阿西替尼。尚未在前12个月内有动脉血栓栓塞事件患者中研究阿西替尼。　　3. 出血 在有未治疗脑转

　　卡博替尼因为其对于癌症的广泛有效性被称为靶向药中的“万金油”，卡博替尼尚在临床试验的适应症包括：肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等，绝对的广谱抗癌。　　虽然卡博替尼治疗多种癌症的效果显著，但任何药物在有效的同时都可能有相应的副作用产生。卡博替尼最常见的药物不良反应(≥25%)是腹泻。　　服用卡博替尼出现腹泻解决方法：　　多喝清澈的液体。尽量不要喝很多含咖啡因的饮料(如咖啡和软饮料)和乳制品(如牛奶)；　　每天多次吃小饭(如香蕉，米饭，苹果酱，干面包或土豆泥)；　　尽量不要吃

　　XL184卡博替尼的不良反应及处理办法：　　穿孔和瘘管　　临床试验中报道有胃肠穿孔和瘘管，所有的病例都很严重。　　处理方法：监测患者出现穿孔和瘘管症状，包括脓肿。在有穿孔或瘘管的病人中停止服用。　　出血　　用Cabozantinib会出现严重和致命出血。≥3级出血事件发生率较高。　　对于近期出血或咯血病史的患者，不要给予其治疗。　　血栓事件　　Cabozantinib治疗结果增加血栓事件发生率。　　急性心肌梗死、脑梗死或任何其他临床上重要的动脉血栓栓塞并发症的患者，应停止使用。　　伤口并发症　　临床试验中创伤性并发症已报

　　腹泻：腹泻可能是严重的副作用，可导致脱水和其他胃肠道副作用。　　高血压：患者应在治疗期间定期检查血压。任何高血压都应该适当治疗。如果不能控制高血压，可停止用药。　　疲劳：在癌症治疗期间疲劳是非常常见的并且是一种压倒性的疲惫感，通常不会通过休息来缓解。在接受癌症治疗时，以及之后的一段时间，您可能需要调整您的日程以控制疲劳。　　口腔溃疡(粘膜炎)：某些癌症治疗可能会导致口腔和/或喉咙疼痛或疼痛。　　注意：每天两次用软毛牙刷或棉签刷牙。　　避免含有酒精的漱口水。建议每天4次使用小苏打和/或盐用温水漱口水

　　阿昔替尼的警告和注意事项：　　（1）曾观察到高血压包括高血压危象。开始INLYTA（阿西替尼）前应充分控制血压。需要监视和治疗高血压。尽管使用抗高血压药物，对持续高血压减低INLYTA（阿西替尼）剂量。　　（2）曾观察到动脉和静脉血栓事件和可能致死。对这些事件风险增加患者慎用。　　（3）曾报道出血事件,包括致命性事件。尚未在未治疗脑转移或最近活动性胃肠道出血证据患者中研究过INLYTA（阿西替尼）和在这些患者中不应使用。　　（4）曾发生胃肠道穿孔和瘘管，包括死亡。对胃肠道穿孔或瘘管风险患者慎用。　　（5）曾报道甲状

　　肾癌的发病原因不明。可能的原因有以下几点:　　1.吸烟:大量的前瞻性观察发现吸烟与肾癌发病正相关。　　2.肥胖和高血压，高体重指数(BMI)和高血压是与男性肾癌发病危险性升高相关的两个独立因素。　　3.职业:有报道长期接触金属镉、铅的工人、报业印刷工人、焦炭工人、干洗业和石油化工产品工作者肾癌发病和死亡危险性增加。　　4.放射:长期暴露于某种弱放射源中可能增加患肾癌的风险。　　5.遗传:已明确的遗传性肾癌包括:　　①VHL(视网膜和中枢神经血管母细胞瘤病)综合征;　　②遗传性乳头状肾癌;　　③遗传性平滑肌瘤病肾癌;　　④

　　肾细胞癌是迄今为止最常见的肾癌类型，大约十分之九的肾癌是RCC，这种疾病在男性中的发病率大约是女性中的两倍。　　III期KEYNOTE-426试验证实，与晚期肾细胞癌（RCC）的一线治疗药物舒尼替尼相比，MSD的抗PD-1疗法Keytruda（pembrolizumab）和辉瑞的酪氨酸激酶抑制剂Inlyta（阿西替尼）的联用可以将患者的死亡风险降低近一半。　　该研究的双重终点是总体存活率（OS）和无进展存活期（PFS），次要终点包括客观反应率（ORR）、安全性、反应持续时间、12、18和24个月的PFS以及12、18和24个月的OS。　　首次中期分析的结果显示，该药物组

　　阿昔替尼是一种口服的、作用于血管内皮生长因子受体(VEGFR)1，2和3的强效和高选择性酪氨酸激酶抑制剂，抑制肿瘤生长、血管新生和肿瘤进展。阿昔替尼作为新一代的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），不仅对一种TKI治疗进展的患者显著提高无进展生存期，对于既往使用过细胞因子治疗的进展期肾细胞癌患者，疗效更为卓越，相比既往靶向药物，使中位PFS显著延长86%。　　基于阿昔替尼III期研究（AXIS）的细胞因子亚组分析，既往细胞因子治疗失败的患者中，接受阿昔替尼治疗的患者的中位PFS为12.1个月，而接受索拉非尼（多吉美）治疗的患者的PFS为6.5

　　卡博替尼（cabozantinib）初期临床试验的目的主要是为了调查其口服给药的安全性和耐受性，以及MTD和血浆中的药动学。受试者通过剂量递增，其MTD是175 mg·d －1。扩大样本数的药效试验共招募了37例转移性甲状腺髓样癌患者，有20例患者曾接受过全身治疗，16 例接受过酪氨酸激酶抑制剂治疗。经过至少17个月的随访，34 例患者采用ＲECIST(实体瘤疗效评价标准) 标准进行了疗效评估，其中10人(29%) 获得部分缓解；4人获得至少30%的肿瘤消退；15人(44%)病情稳定并持续6个月以上；有5人在首次评估中就产生明显缓解。几乎所有的甲状腺髓样癌患

　　卡博替尼俗称“184”，是一种口服的多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，靶点高达惊人的9个，包括：RET、MET、ROS1、VEGFR1/2/3、AXL、NTRK、KIT。因此，它对多种实体瘤中均表现出良好的治疗效果。　　因其具有“广谱”抗癌能力，卡博替尼被称为靶向药中的“万金油”，也被戏称为“混世魔王”。在甲状腺髓样癌、肾癌、非小细胞肺癌、肝癌、软组织肉瘤、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等多种实体瘤中，证实了较好的治疗效果。　　2016年4月，FDA首次批准卡博替尼用于既往接受过抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌（RCC）患者的二线治疗；　　2

　　美国纪念斯隆凯特琳癌症中心Abou-Alfa等报告，在经治的晚期肝细胞癌患者中，卡博替尼治疗可较安慰剂带来更长的总生存和无进展生存，卡博替尼组高级别不良事件发生率约为安慰剂组的两倍。(N Engl J Med.2018, 379: 54-63. doi:10.1056/NEJMoa1717002)。　　卡博替尼抑制酪氨酸激酶，包括血管内皮生长因子受体1、2、3、MET和AXL，有研究提示这些分子参与肝细胞癌进展及索拉非尼耐药的产生。该随机双盲Ⅲ期临床试验评估了卡博替尼对比安慰剂在经治的晚期肝细胞癌患者中的疗效。　　707例患者入组，按2︰1比例随机分组分别接受卡博替尼(60

　　卡博替尼（XL184）是多靶点靶向药物，其获批的适应症之一就是晚期肾癌，依维莫司和舒尼替尼也是治疗晚期肾癌的有效药物，那卡博替尼对比依维莫司和舒尼替尼效果怎么样呢？　　卡博替尼优于依维莫司：　　FDA对卡博替尼的批准是基于一项临床研究的研究结果，在该研究中晚期肾细胞癌患者每天口服60mg的卡博替尼一次（N = 330），或每天口服一次10mg的依维莫司（N = 328）。　　研究结果：　　1．卡博替尼组的无进展生存期（无进展生存期是指肿瘤没有继续生长而患者仍然生存的时间）为7.4个月左右，依维莫司组为3.8个月左右。　　2．卡博