梅开二度，奥希替尼一线治疗喜获突破性疗法

　　奥希替尼的研究回顾

　　奥希替尼的开发是在当时已上市EGFR-TKI无法解决获得性耐药问题的背景下，目前研究进展表明：奥希替尼很可能改变现有的用药格局。简述下这个药物的申请历史。

　　奥希替尼二线使用获得加速审批

　　在2013年11月6日，FDA指定AZD9291应作为快速开发项目，用于既往EGFR-TKI治疗失败发生进展的NSCLC患者。FDA提出：与标准疗法相比，AZD9291应具有明显的临床获益，即pfs明显增加。2014年4月16日，AZD9291被授予突破性疗法，用于既往接受过EGFR-TKI (FDA批准的)治疗失败发生进展的T790M突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者。2014年9月4日，AZD9291被授予孤儿药资格。2014年9月11日，fda就该药物的稳定性研究数据提出了建议。奥希替尼首次被加速批准是在2015年11月13日，申请号208065，相对于该申请的PDUFA date，提前了3个月左右。批准的规格为40mg和80mg。此资料的提交符合CFR 314.510要求，适应症为用于EGFR T790M突变的既往接受过其他EGFR-TKI治疗的非小细胞肺癌患者。该适应症的加速获批是基于ORR和DOR，在当时并没有生存改善的证据，所以，完全批准与否取决于后期的验证性试验能否证实临床获益。208065申请获得批准基于两个开放标签，固定剂量的临床试验结果，一共入组了411名患者，患者为接受一线EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗发生疾病进展的EGFR T790M突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)，所有患者口服osimertinib 80毫克每日一次直至疾病进展或不可接受的毒性。和FDA达成一致，主要终点是根据RECIST V1.1由独立盲法中心(BICR)评估的ORR，次要终点是DOR。研究者将两个试验AURA扩展研究(n=201)、AURA2(n=210)的数据进行汇总分析，以获得更精确的ORR。结果发现：两项试验的结果是相似的(ORR，57% VS 61%)。病人的基线特征相似：年龄中位数分别为62岁和64岁，女性分别为66%和70%；亚洲人种分别为58%和63%，白种人分别为38%和34%。WHO体能状态1分分别占66%和60%；不吸烟者分别为67%和76%；曾接受化疗以及一种EGFR TKI治疗的NSCLC患者分别为70%。外显子19缺失(71%和65%)，L858R(25%和32%)， G719x(2%和2%)，S768I(2%和1%)；中枢神经系统转移(37%和41%)。在aura2和AURA扩展研究的411例患者中，333例给药osimertinib至少6个月，97例患者至少9个月，并没有患者达到12个月。研究表明最常见的患者不良反应(高于20%)，包括腹泻(42%)，皮疹(41%)，皮肤干燥(31%)和指甲毒性(25%)。因不良反应而停用治疗的患者占5.6%，4.4%的患者需要降低剂量。导致剂量减少或中断用药的常见不良反应是QT间期延长(2.2%)和中性粒细胞减少(1.9%)。严重的不良反应≥2%，为肺炎和中性粒细胞减少；致命的不良事件包括间质性肺疾病/肺炎，肺炎和CVA /脑出血。

　　AURA3为奥希替尼先下一城

　　针对阿斯利康2016年9月30日提交的补充申请，于2017年1月30日，美国FDA给出了结论，此适应症(用于EGFR T790M突变的既往接受过其他EGFR-TKI治疗的非小细胞肺癌患者，基因检测使用cobas® EGFR Mutation Test v2)由加速审批转为正常审批，审批是基于aura3的试验结果。Fda删除了说明书中该适应症的获批是基于替代终点等内容。

　　Tagrisso(奥希替尼)的疗效证实性试验aura3是一个随机，多中心、开放标签的对照试验，对比了接受奥希替尼和含铂剂双药化疗的安全性和有效性。患者为既往经全身治疗失败产生EGFR T790M突变阳性的转移性非小细胞肺癌患者，要求所有患者均需有EGFR T790M突变。共有419名患者以2:1的比例被随机分配接受tagrisso (n = 279)或含铂类的双药化疗(n＝140)。按种族随机化分层(亚裔与非亚裔)。患者每日口服tagrisso 80毫克直到不能耐受治疗或者疾病进展，或研究者确定病人不再受益于该治疗。化疗组患者接受培美曲塞(500 mg/m2)联合卡铂(auc为5)或培美曲塞(500 mg/m2)联合顺铂(75 mg/m2)，在每个周期的第1天给药，3周为一周期，最多6个周期。患者在接受了四个周期的铂类化疗后，病情没有进展。可以使用培美曲塞维持治疗。主要终点为研究者评估的无进展生存期(PFS)，实体肿瘤评价标准为RECIST V1.1。其他的疗效指标包括：客观反应率(ORR)，缓解持续时间(DOR)，和总生存期(OS)。经研究者和BICR评估，化疗组疾病出现进展的患者可以被允许接受tagrisso治疗。总体试验人群的基线特征是：平均年龄62岁(范围：20-90岁)，≥75岁(15%)，女性(64%)，白人(32%)、亚洲(65%)，从不吸烟(68%)，WHO PS 0或1(100%)。胸外内脏转移(54%)，包括中枢神经系统(CNS)转移(34%)，23%的肝转移。42%的骨转移性疾病。

　　可喜的是，在aura3试验中发现，与化疗相比，接受tagrisso患者的PFS显著改善(11个月 VS 4.2个月)，风险比下降70%。ORR分别为71%和31%。总体生存数据尚未成熟。脑转移的患者亚组Pfs为8.5对4.2个月，接受tagrisso的脑转移患者疗效优于化疗。安全性方面，≥3级治疗相关不良事件(AEs)在奥希替尼组的发生率为6%(n=16)，而铂类-培美曲塞化疗组为34%(n=46)。安全性数据与既往临床试验保持一致。aura3的积极结果为阿斯利康吃了一颗定心丸，并鼓舞阿斯利康开展了后续的研究。

　　梅开二度，奥希替尼一线治疗喜获突破性疗法，并被NCCN指南推荐

　　2017年10月9日，阿斯利康公司宣布，美国食品和药物管理局(FDA)批准osimertinib对EGFR阳性NSCLC患者的一线治疗为突破性疗法。Sean Bohen，执行副总裁，阿斯利康全球药物研发首席医疗官表示：突破疗法不仅承认osimertinib可以作为EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗标准，而且临床预后的改善对该疾病治疗也具有重要的意义。flaura试验结果有可能重新定义临床预期目标并为预后差的患者带来新的希望。

　　FDA指定osimertinib为突破性疗法用于以前未经治疗的EGFR突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌的标准是基于其III期临床试验flaura的数据。该试验对比了osimertinib与一代EGFR-TKI用于以前未经治疗的EGFR突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌的疗效和安全性，osimertinib与厄洛替尼(Tarceva)或吉非替尼(易瑞沙)相比，中位无进展生存期分别为18.9个月和10.2个月。所有预先设定的亚组都观察到了获益，包括脑转移与无脑转移的患者。在FLAURA的osimertinib试验中，安全性是与以前的研究相一致。在osimertinib组，最常见的不良反应为腹泻(58%，任何等级，[2%≥3级])和皮肤干燥(32%，任何等级，[＜1%≥3级])。在对照组中，最常见的不良反应为腹泻(57%，任何等级，[2%≥3级])和痤疮性皮炎(48%，任何等级，[5%≥3级])。在osimertinib组，3级以上的不良事件为34%，对照组为45%，导致治疗中断的不良事件方面，osimertinib组为13%，对照组为18%。

　　9月28日，美国国家综合癌症网络(NCCN)肿瘤学临床实践指南(NCCN指南)进行了更新，推荐EGFR突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的患者一线使用osimertinib治疗。该适应症目前尚未被FDA批准。

　　与一代EGFR-TKI相比，虽然奥希替尼一线使用的中位无进展生存期高达18.9个月，展示出了强大的优势，但其价格昂贵，适合少数支付能力较强的患者。就国内的情况，19和21外显子突变的患者更多会选择物美价廉进入医保目录的一代EGFR-TKI，而且医生也在一代药物的使用上积累了大量丰富的使用经验。近两年，一些靶向抗癌新药(包括进口药)开始通过谈判机制进入医保目录，奥希替尼未来的市场前景会非常好。

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