PDL1发现者陈列平教授谈肿瘤免疫治疗

　　Q：最期待听谁的报告？

　　A：最期待耶鲁大学肿瘤中心免疫学主任陈列平教授的报告。2017年5月23日，美国FDA批准Merck公司免疫药物PD1抑制剂Keytrudab（pembrolizumab）用于治疗MSI-H/dMMR（高微卫星不稳定/错配修复缺陷）的所有实体瘤患者，开创了不依赖肿瘤来源而通过分子标记物区分药物适应症的先河。

　　陈列平教授是PD1配体（PDL1）的发现者，同时也是PD1/PDL1抗肿瘤免疫疗法的理论及实践奠基人。

　　Q：收获、触动最大、或印象最深刻的是哪个报告？

　　A：印象最深刻的是抗肿瘤安全性管理论坛上北京大学肿瘤医院的张小田医生的报告。

　　最大的收获是目前肿瘤药使用过程中亟待解决的问题：如何在确保肿瘤药物安全的情况下使患者获得最大收益。

　　免疫治疗近年来在肿瘤领域取得了很大进步，PD1/PDL1抗体已经成为治疗各种肿瘤的广谱药，但并不是万能药，其对超过9成霍奇金淋巴瘤有效，黑色素瘤有效率达40-50%，膀胱癌50%，肺癌约为30%。

　　在北京大学肿瘤医院的一项容纳近百例晚期胃癌病患的临床研究中，免疫检查点抑制剂PD1/PDL1和CTLA4抗体的有效率约30%，但产生副作用的患者比例也接近30%，其中包括2例用药后死亡患者。进一步的数据分析发现PD1/PDL1和CTLA4抗体的副作用和有效率一定程度上呈正相关关系。这在暴露了肿瘤药物安全问题的同时，也提出了有效人群的筛选以及药物上市后不良反应的管理、追踪的问题。

　　Q：能谈一下对本次会议肿瘤基因检测领域方面的评论吗？

　　A：肿瘤临床需求+NGS催生了众多NGS诊断产品：

　　NGS肿瘤市场空间巨大且发展迅速，本次CSCO会议遗传性肿瘤专场报告中提到，泛生子完成的遗传性肿瘤筛查和诊断的病例达近万例；而场下我们也了解到贝瑞和康、世和基因等公司每月的肿瘤病例检测数量高达数百例。

　　NGS Panel在临床上已经初步应用于四个方面，包括：遗传性肿瘤的筛查和诊断（传性肿瘤专场）、肿瘤超早期诊断（NGS临床应用新时代）、靶向药物的伴随诊断（见NGS临床应用新时代及泛生子、燃石、海普洛斯等公司卫星会）、免疫治疗靶标抗原的识别（见诺禾致源、裕策等公司产品）等。

　　检测内容包括DNA甲基化修饰、DNA变异（SNP、SNV、CNV、sINDEL、SV）、RNA表达谱（lncRNA、mRNA、miRNA等）。

　　检测样本包括肿瘤组织、血浆、粪便、尿液、唾液等（见分子标记物与个体化诊疗论坛）。

　　此外，定制化Panel种类繁多，覆盖基因数从一个到数百个不等（见各大公司产品）。主要的测序方法还是探针捕获加二代测序。配套的生物信息学工具需满足数据处理、图形展示和存储等（见志诺维思、上海新屿等公司产品）。

　　国内NGS应用于临床依然存在诸多问题：

　　我们从泛生子、安诺优达、诺禾致源等公司了解到，二代测序的系统误差依然在1%的数量级上，低频变异的识别依然存在困难。有公司声称掌握了数字条形码技术，但PCR重复的问题使得最终获得的有效分子数量有限，并不能达到完全解决检测准确性的问题的目的。

　　各大公司的NGS检测实验室获得了多家国内外权威机构如CLIA、CAP、EMQN、NCCL、PQCC组织的NGS检测室间质量评估，但是CFDA医疗器械评审中心邓刚主任、吕允凤部长（见NGS规范化监管之路专题报告）提到：“没有任何一家公司的肿瘤相关的商业化NGS诊断产品获得CFDA批准”。换言之，所有这些NGS产品目前在国内只能应用在科学研究中，公司对肿瘤患者收费属违法行为。

　　Q：您对各公司的展台有什么印象？

　　最有趣的是莫过于会议期间参观各个NGS公司的展台，诺禾致源搬来了赛默飞的IonProton测序仪和各种定制Panel试剂盒。泛生子则只是提供产品宣传材料。有些公司会提供小纪念品，如礼来赠送手机扣、illumina、裕策赠送多头数据线，印象最深刻的则是元码基因提供的资料托车。个别公司独有的产品，例如上海的子宫内膜异位症基因检测产品，很吸引眼球。

　　跟交流参会感受的过程，激发了小编对陈列平和PDL1的好奇，扒一扒。

　　陈列平：肿瘤免疫中的三大原理——恺思俱乐部

　　近日，针对火热的肿瘤免疫治疗，耶鲁大学的陈列平教授在一个微信群里分享了他的见解。小编读后觉得受益匪浅，与大家一起分享：

　　关于PD通路在肿瘤免疫中的作用，这里有几个基础的问题，给大家澄清一下。其实现在虽然文章很多，但都是这几个原理的延伸，或者是可以从中推断出来。到目前为止，还没有什么大的例外可以推翻这些基础的东西。如果有例外的话，有一些罕见的肿瘤或个例，好像不好解释，但可以比较肯定的说，现在临床和实验室里看到的，发现的东西，超过95%的情况，都被包括在这几个原理里面，或者可以用这些原理来解释。

　　第一个原理，也是概念上改变我们对肿瘤免疫认识的东西，叫免疫正常化（normalization），意思是抗PD治疗（这里包括所有目标在于阻断这个通路的所有方法），在原理上并不是增强免疫反应，而是把病人自身应该有的，但在肿瘤生长中被弱化的反应带回到常态。虽然客观上我们见到了增强的免疫反应，但这才是机体对肿瘤正常的反应。

　　就像某人借走了很多的钱，久久不还，我已经不抱任何希望，突然有一天钱还回来了，我欣喜若狂，准备开party庆祝。不过冷静下来一想，这原本就是我的钱，有什么好兴奋的呢？

　　肿瘤免疫也是一样，我们长久以来已经认可它的无效，已经把期望值定低了。如果以这个原理与看其他肿瘤免疫治疗的方法，你就可以看出不同之处。

　　举个例子，抗CTAL4的抗体Ipilimumab，就是增强免疫反应的，而不是normalization。为什么这么说呢？试问肿瘤生长过程中，有CTLA4的过度表达或者增加功能吗？也没有！所以Ipilimumab的作用真的是把免疫反应提高到了比正常水平还要高的高度。高于正常的代价大家也都看到了。

　　根据这个原理，IL2，干扰素治疗，细胞治疗，包括现在的CART治疗，在原理上都是属于这一类的，也就是把免疫反应提高到一个正常以上或者正常达不到的高度，这个所谓的“maximize immunity”的概念现在还是免疫治疗的“主流”方向，还有很多人在做不懈的努力。

　　但我认为，下面5到10年的时间，这个概念会被慢慢抛弃，而免疫系统正常化的概念会逐步取而代之。你会说，免疫正常化，但抗PD治疗也是有毒性的嘛。我的回答是，正常的免疫反应就是有毒性的，举一个例子，流感病毒产生了免疫反应，特异性T细胞识别病毒，最终消灭了病毒。这个反应很特异很正常啊，为什么有发烧，乏力，甚至更严重的不适呢？这些“毒性"不是因为免疫识别本身，而是免疫反应的后果。也就是说，T细胞在识别病毒后，还会或刺激身体其他细胞释放出七七八八的东西，这些东西是有毒的，比如IL-1，TNF是会引起发热的，TNF还会造成乏力。还有IFN，IL-6等等，但这些毒性肯定是可控的，所以虽然是normalization，代价还是有的。

　　第二个原理，就是肿瘤免疫治疗需要针对肿瘤微环境，也就是局部化的治疗。免疫学家花了无数时间，最终才搞清肿瘤病人，也包括晚期的病人，免疫反应全身衰竭的情况是很罕见的。就算是终期病人，血中或者骨髓中都能分离到特异识别肿瘤的淋巴细胞。

　　我做postdoc时的老师 Dr. Hellstroms经常提起我这一点，以为他们是最早做这些检测的人。换句话说，病人的免疫反应在血和骨髓中的还是基本正常的（后来还是有人发现肝和肺中的免疫也是正常），既然全身到处都是抗肿瘤免疫，那为什么肿瘤还会长起来呢？

　　这个问题Steve Rosenberg也很困惑，他明明能从血中分出这些细胞，甚至在肿瘤里也能分到这些细胞，而且最要命的是这些细胞在体外还真会杀死肿瘤细胞。但外科医生就是外科医生，果断坚决认定这些细胞就是不够，最好是多多益善，结果就有了细胞治疗的今天。

　　如果从normalization的角度来看，应该是哪里有缺陷就补哪里，中医说的是吃什么补什么，还是有一定的道理的。问题是这个缺陷在哪里呢？这里我把结论直接告诉大家：在肿瘤微环境里，不适所有的淋巴细胞都是有问题的。

　　我推测，真正的缺陷，只有那些和肿瘤细胞直接接触的肿瘤细胞！可以说是免疫缺陷只有在一个很小的区域内！在这个很小的区域内，大量的免疫调节分子积聚在一起，造成了一个很小范围内免疫抑制。如何把有治疗价值的药物选择性的送到这个一个小小地方，也就是如何把弹药送到真正的前线去，这也是现在肿瘤免疫治疗的关键地方，也是最难的问题。

　　现在的情况是，大量的弹药都浪费在其他无关的地方，这些弹药还不时的爆炸，引起副作用。抗PD治疗做到了一部分，但还不是做的最好。因为PDL-1在正常组织中还有一些，比如肺里，也有功能。这些是造成毒性的主要原因。

　　第三个原理，也是最后一个，就是重建免疫反应，或者叫resetting immunity。为什么自从PD1抗体治疗后，其他免疫抑制分子靶向治疗，比如LAG3, TIGIT, IDOi等等都没有取得很好的结果？

　　很大的原因是这些分子并没有resetting免疫反应的作用。也就是说，靶向这些分子有可能取得免疫反应某一阶段的改变，但并不能把整个免疫免疫的方向改变过来。

　　抗PD治疗后在有反应的病人上，我们可以看到肿瘤微环境从一个充满了抑制分子和抑制细胞的“懒惰”状态逐步转变成一个免疫系统极其活跃的环境。这种改变一个分子，就会产生chain reaction的情况，就叫resetting。

　　这个resetting机制还不完全清楚，也是我们最感兴趣的基础问题之一。试想有一天，我们能建一个方法，预测可以resetting肿瘤免疫反应的靶标或排除不会restting的分子，该是多么exciting！

　　附陈列平教授工作简介：

　　1992年35岁的陈列平教授就提出了肿瘤微环境中存在免疫逃逸机制的学术假说，这也是日后PD通路抑制剂诞生的基础原理。

　　1999年陈列平教授发现了B7-H1分子的存在(也就是日后大名鼎鼎的PDL1)。在对B7-H1分子的研究中，陈列平教授发现肿瘤表面大量表达该分子后会导致淋巴细胞对肿瘤的杀伤力减弱。

　　2002-2005年陈列平教授连续发表文章证明PD1和PDL1的封闭抗体可以增强肿瘤免疫反应并在动物模型中证明它们治疗肿瘤的作用，为以后的药物研发奠定了坚实的基础，直接推动了PD1和PDL1抗体这些划时代药物的研发进程;

　　2006年陈列平教授在约翰霍普金斯大学发起并参与组织了最早的PD1和PDL1抗体的一期临床试验，证明PD1抗体对恶性黑色素瘤、肾细胞癌和肺癌是有效的，掀开了肿瘤免疫治疗划时代的新篇章。

　　2014年鉴于陈列平教授在肿瘤免疫研究中的杰出贡献，他被授予肿瘤免疫学界顶级大奖-威廉·科利奖。

　　2016年陈列平教授获得了美国免疫家学会史坦曼大奖，成为首位获此殊荣的华裔科学家。

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