肺癌靶向药物EGFR TKIs及ALK TKIs

　　肺癌是我国死亡率和发病率均排名第一的恶性肿瘤疾病，根据国家癌症中心2015年的统计数据，我国每年新发肺癌病例约为70万。据商业情报供应商 GBI Research称，全球非小细胞肺癌治疗市场规模将从2014年的69亿美元增长到 2021年的109亿美元。而中国抗肺癌药物市场规模早已超过200亿元。

　　肺癌主要分为非小细胞癌和小细胞癌两大类型，其中，非小细胞癌（NSCLC）占85%以上。随着分子生物学的发展，多种基因突变与表达异常等分子机制被证实与NSCLC的发病、耐药相关。目前，多种分子靶向治疗药物已投入临床使用或正在进行临床试验。狭义上讲，肺癌的靶向治疗就是在细胞分子水平上，针对这些驱动基因开发靶向药物，定点抑制致癌分子，灭杀肿瘤细胞。近十年来，分子靶向治疗在具有驱动基因的晚期非小细胞肺癌患者中取得显著疗效，其中，最具代表性的是针对表皮生长因子受体（EGFR）和ALK基因重排的靶向治疗。

　　国外第三代EGFR抑制剂研发情况

　　药品名称：

　　Osimertinib (奥希替尼，AZD9291)

　　公司：阿斯利康

　　简介：

　　口服突变选择性不可逆EGFR抑制剂，对EGFR-TKI敏感型及T790耐药突变有效，获批治疗EGFR T790突变阳性非小细胞肺癌。

　　阶段：

　　2015年11月和2016年2月分别获得FDA和EMA上市批准。2016年3月日本批准，2017年获CFDA批准。

　　代表试验：AURA系列试验

　　实验数据：

　　有效性：AURA3 III期研究数据显示，Tagrisso （osimertinib，AZD9291）作为二线疗法相比含铂类药物的二联标准化疗可使无进展生存期显着延长5.7个月（10.1 vs 4.4个月）。AURA3研究中，基线时有34%的患者发生中枢神经系统转移。对于这部分患者，Tagrisso治疗组的PFS相比含铂类药物的二联标准化疗也有显着改善（8.5 vs 4.2个月）。

　　安全性：AURA3研究结果与之前的研究数据一致。Tagrisso 治疗组3级以上的药物治疗相关不良事件发生率为6%（n=16），铂类药物化疗组为34%（n=46）。Tagrisso组其他常见药物相关不良反应包括腹泻（29%），皮疹（28%）；化疗组其他常见不良反应包括恶心（47%）和食欲不振（32%）。

　　药品名称：

　　Olmutinib  (奥莫替尼)

　　公司：韩美、BI、再鼎医药

　　简介：

　　Olmutinib于2016年5月获韩国MFDS批准上市，最初由韩美制药研发，2015年7月授权给勃林格殷格翰除韩国、中国和香港以外地区的全球研发和商业化权利，2015年11月再鼎医药获得中国地区（包括香港和澳门）的研发、生产及商业化权利。奥莫替尼用于治疗晚期或转移性T790M突变阳性非小细胞肺癌。

　　阶段：

　　在韩国上市、再鼎2016年5月提交CFDA临床申请，BI已经放弃研发。

　　代表试验：

　　HM-EMSI-101试验

　　实验数据：

　　有效性：I/II期试验中，ORR达62%，疾病控制率为91%。

　　不良反应：10%以上患者出现的药物相关不良反应包括脱皮、恶心、腹泻、皮疹、纳差、瘙痒、头痛等；多数不良反应为1/2度，容易控制或停药后缓解。2016年10月韩国2名患者死亡。

　　药品名称：

　　Rociletinib Hydrobromide

　　公司：Celgene,Clovis

　　简介：

　　是由Avila公司原研的小分子化合物，其中Avila于2011年被新基收购。该药由新基和Clovis共同开发。口服靶向结合于敏感型EGFR基因突变以及T790M突变

　　阶段：

　　2015年7月FDA否决上市申请。Clovis撤回欧盟上市申请。

　　2016Q1放弃研发。

　　代表试验：TIGER系列试验

　　实验数据：

　　有效性：ORR为30%，低于开始公布的60%。剂量从500毫克提高到625毫克缺乏PK研究支持。

　　不良反应：恶心（34%），腹泻（23%）、糖耐量异常/高血糖症（52%），呕吐（17%），肌肉酸痛（11%），QTc间期延长（15%）。

　　药品名称：

　　Nazartinib EGF816

　　公司：诺华

　　简介：

　　Nazartinib是诺华公司研发的第三代小分子口服EGFR不可逆抑制剂，目前处于2期临床试验中。类似于AZD9291，Nazartinib也是氨基嘧啶结构，共价结合于EGFR催化域ATP结合位点边缘的C797，对T790M突变有很强抑制活性。

　　阶段：临床II期

　　代表试验：NCT02108964

　　实验数据：

　　有效性：临床I期中，入组了132名T790M阳性NSCLC患者（排除有进展的脑转移），ORR44%，疾病控制率91%，中位PFS9.2月。

　　不良反应：腹泻（40%）、皮疹（39%）、皮肤瘙痒（32%）、皮肤干燥（23%）、口腔炎（23%）、疲劳（21%）；估计最大耐受剂量小于225mg每天。

　　药品名称：

　　Naquotinib（ASP8273）

　　简介：

　　Naquotinib是安斯泰来原研的治疗EGFR突变的非小细胞肺癌的药物。在日本开展的几起临床试验结果显示，Naquotinib能有效控制肿瘤缩小，且副作用较小

　　阶段：临床III期终止

　　代表试验：SOLAR试验

　　实验数据：

　　有效性：I期中，所有剂量ORR46.9%，中位PFS9.7月。安全性：副作用比AZD9291低。

　　2017年5月，Astellas 宣布终止公司 EGFR T790M 抑制剂 ASP8273 的 III 期 SOLAR 试验，试验将停止入组新患者。

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