布格替尼联合局部巩固治疗 vs. 单药在ALK+ NSCLC中的耐药延缓效果

　　ALK-TKI单药治疗ALK阳性NSCLC虽能显著延长生存期，但约95%患者存在残留病灶，导致获得性耐药。局部巩固治疗（LCT）通过消除残留病灶，可能延缓耐药并改善预后。BRIGHTSTAR研究首次验证了布格替尼联合LCT在ALK+ NSCLC中的疗效与安全性。

　　研究设计与基线特征

　　BRIGHTSTAR研究为单臂、前瞻性试验，纳入34例TKI初治、寡转移或多发转移性ALK+ NSCLC患者。患者先接受8周布格替尼诱导治疗（90mg→180mg剂量递增），随后接受放疗（n=27）、手术（n=5）或联合治疗（n=2）。基线评估显示，82%患者存在多发转移（>3个病灶），41%患者伴脑转移。

　　疗效对比：联合治疗 vs. 单药

　　布格替尼联合LCT的疗效显著优于单药历史数据。诱导治疗8周后，疾病控制率（DCR）达100%，客观缓解率（ORR）为79%；1年、2年和3年无进展生存率（PFS）分别为94%、80%和66%。相比之下，ALTA-1L研究中布格替尼单药治疗的12周内未进展患者的1年、2年和3年PFS率分别为76%、56%和47%。联合治疗组的3年PFS率提升19%，且5例手术患者中2例达到完全病理缓解，1例原发病灶完全缓解。

　　耐药延缓机制与肿瘤负荷关联

　　LCT通过清除残留病灶，减少耐药细胞亚群，从而延缓耐药发生。单变量Cox模型分析显示，基线时ALK变异类型和转移灶数量均不能预测PFS，而基线及诱导治疗后较低的肿瘤负荷与更长PFS显著相关（HR=1.006，P=0.007）。此外，完整去除所有病灶的患者PFS显著优于未完整去除者（HR 0.1，95%CI:0.02-0.48，P=0.004），提示LCT的彻底性是关键预后因素。

　　安全性与可行性

　　联合治疗的安全性可控。仅4例（12%）患者出现≥3级LCT相关不良事件（如3级肺炎、支气管肺出血），无5级事件发生。布格替尼剂量调整后，ILD复发率低，且未新增严重不良反应。研究证实，即使对于多发转移患者，布格替尼的深度缩瘤作用（肿瘤体积缩小76%-100%）使其更可能转化为寡转移状态，从而接受LCT。

　　BRIGHTSTAR研究为ALK+ NSCLC治疗提供了新范式：布格替尼诱导治疗缩小肿瘤负荷后，联合LCT可显著延缓耐药并改善生存。

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