吡非尼酮在特发性肺纤维化中的抗炎与抗纤维化双重作用

　　特发性肺纤维化（IPF）是一种以肺泡结构破坏和细胞外基质过度沉积为特征的致命性疾病，其病理核心在于慢性炎症与纤维化的恶性循环。吡非尼酮（商品名艾思瑞）作为全球首个获批的IPF靶向治疗药物，通过抗炎与抗纤维化的双重机制，显著延缓疾病进展。

　　抗炎作用：阻断炎症级联反应

　　IPF的炎症反应以巨噬细胞、T淋巴细胞浸润及促炎因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）释放为特征。吡非尼酮通过多靶点抑制炎症信号通路：

　　抑制炎症细胞活化：体外实验显示，吡非尼酮可降低肺泡巨噬细胞释放TNF-α和IL-6的水平达60%，并抑制T细胞向Th17亚型分化，减少IL-17等促纤维化因子的产生。

　　阻断炎症介质释放：在博莱霉素诱导的肺纤维化小鼠模型中，吡非尼酮治疗组肺组织中TNF-α和IL-1β的mRNA表达较对照组降低72%，炎症细胞浸润减少58%。

　　调节免疫平衡：临床研究证实，吡非尼酮可降低IPF患者血清中免疫球蛋白G（IgG）水平，同时抑制补体系统激活，减轻免疫介导的肺组织损伤。

　　抗纤维化作用：抑制纤维化核心通路

　　纤维化进程的关键在于成纤维细胞活化及胶原蛋白过度合成。吡非尼酮通过以下机制发挥抗纤维化作用：

　　抑制转化生长因子-β1（TGF-β1）信号：TGF-β1是纤维化的核心驱动因子。吡非尼酮可下调TGF-β1受体表达，阻断Smad2/3磷酸化，从而抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞转化。在IPF患者肺成纤维细胞培养中，吡非尼酮使α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达减少65%，胶原蛋白Ⅰ合成降低53%。

　　减少细胞外基质沉积：吡非尼酮通过抑制血小板衍生生长因子（PDGF）和成纤维细胞生长因子（FGF）的合成，减少成纤维细胞增殖。动物实验显示，吡非尼酮治疗可使肺组织羟脯氨酸含量（胶原蛋白标志物）降低41%，肺泡间隔增厚程度减轻50%。

　　抗氧化应激：氧化应激是纤维化的重要诱因。吡非尼酮可清除超氧阴离子和过氧化氢，降低脂质过氧化物水平。在IPF患者外周血单核细胞中，吡非尼酮使谷胱甘肽过氧化物酶活性提升3倍，氧化损伤标志物8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）减少68%。

　　临床证据：双重机制的协同效应

　　CAPACITY 004研究纳入435例轻中度IPF患者，吡非尼酮治疗72周后，用力肺活量（FVC）平均下降8%，显著优于安慰剂组的12.4%，且疾病进展或死亡风险降低36%。ASCEND研究进一步证实，吡非尼酮组FVC下降幅度较安慰剂组减少45%，6分钟步行距离缩短减少54%，无进展生存期延长43%。这些数据表明，吡非尼酮通过抗炎与抗纤维化的协同作用，有效延缓IPF患者肺功能恶化。

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