Ojemda托沃拉非尼治疗儿童低级别胶质瘤效果如何？客观缓解数据详解

　　Ojemda（托沃拉非尼）作为全球首款获批用于携带BRAF融合/重排或BRAF V600突变的复发/难治性儿童低级别胶质瘤（pLGG）的II型RAF抑制剂，其疗效在FIREFLY-1试验中得到充分验证。数据显示，总客观缓解率（ORR）达51%，中位缓解持续时间（DOR）13.8个月，为BRAF变异pLGG患者提供了新的治疗选择。

　　关键词：Ojemda；托沃拉非尼；儿童低级别胶质瘤；BRAF融合；客观缓解率

　　Ojemda作用机制与临床试验背景

　　作用机制

　　Ojemda是一种高选择性II型RAF激酶抑制剂，通过抑制MAPK信号通路中的关键酶，阻断BRAF融合/重排或BRAF V600突变驱动的肿瘤细胞增殖。其脑渗透性设计使其能够直接作用于中枢神经系统肿瘤细胞。

　　临床试验设计

　　FIREFLY-1试验（NCT04775485）为多中心、开放标签、单臂II期研究，纳入137例年龄6个月至25岁、携带BRAF基因变异的复发/难治性pLGG患者。患者接受每周一次Ojemda治疗，剂量范围290-476 mg/m²（最大剂量600 mg），直至疾病进展或不可耐受毒性。主要终点为根据RAPNO-LGG标准评估的ORR。

　　客观缓解率（ORR）数据解析

　　总体ORR

　　主要分析集（n=76）：ORR为51%（95% CI 40%-63%），其中完全缓解（CR）率17%，部分缓解（PR）率34%，轻微缓解（MR）率14%。

　　意向治疗人群（n=137）：ORR为67%（95% CI 54%-78%），包括12例CR（17%）和34例PR（49%）。

　　亚组分析

　　BRAF融合/重排患者（n=64）：ORR为52%（95% CI 40%-64%）。

　　BRAF V600E突变患者（n=12）：ORR为50%（95% CI 21%-79%）。

　　既往接受MAPK抑制剂治疗患者（n=45）：ORR为49%（95% CI 34%-64%）。

　　未接受MAPK抑制剂治疗患者（n=31）：ORR为55%（95% CI 36%-73%）。

　　缓解持续时间（DOR）

　　中位DOR：13.8个月（95% CI 11.3个月-不可估计），85%患者缓解持续≥6个月，23%患者缓解持续≥12个月。

　　BRAF融合/重排患者：中位DOR 14.4个月。

　　BRAF V600E突变患者：中位DOR 16.6个月。

　　缓解时间（TTR）与临床获益率

　　缓解时间（TTR）

　　中位TTR：5.3个月（范围1.6-11.2个月），表明Ojemda在治疗后平均5个月内即可观察到肿瘤缩小。

　　临床获益率（CBR）

　　总体CBR：93%（95% CI 86%-97%），包括CR、PR及疾病稳定（SD）≥6个月的患者。

　　安全性与耐受性

　　常见不良反应

　　≥30%患者：皮疹（71%）、发色变化（68%）、疲劳（50%）、呕吐（43%）。

　　3-4级实验室异常：磷酸盐减少（14%）、血红蛋白减少（12%）、肌酸磷酸激酶增加（10%）。

　　剂量调整与停药

　　剂量减少：因不良反应需剂量减少的患者占35%。

　　永久停药：因不良反应停药的患者占9%。

　　实验数据对比分析

　　| 指标 | Ojemda（FIREFLY-1） | 达拉非尼+曲美替尼（TADPOLE） | 临床意义 |

　　| ORR（总体） | 51%-67% | 47% | Ojemda覆盖BRAF融合/重排患者，适用范围更广 |

　　| 中位DOR | 13.8个月 | 20.1个月 | 达拉非尼+曲美替尼PFS更长，但需联合用药 |

　　| 3级以上不良反应率 | 42% | 58% | Ojemda安全性更优，耐受性更好 |

　　Ojemda在FIREFLY-1试验中展现了显著的抗肿瘤活性，ORR达51%-67%，中位DOR 13.8个月，且对BRAF融合/重排和BRAF V600E突变患者均有效。其安全性优于现有MAPK抑制剂组合，为复发/难治性pLGG患者提供了新的治疗选择。

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