免疫检查点抑制剂

　　肿瘤细胞是由于原癌基因和抑癌基因功能失常导致的机体正常细胞异常增生形成的。Douglas Hanahan和Robert A. Weinberg在《Cell》上综述，阐明了肿瘤细胞的基本特征，即：自给自足的生长信号；抗生长信号的不敏感；回避凋亡；潜力无限的复制能力；持续的血管新生；组织浸润和转移；避免免疫摧毁;促进肿瘤的炎症; 细胞能量异常;基因组不稳定和突变。

　　中国的癌症发病率和死亡率一直处于上升状态，2010年开始已经成为主要的致死原因。全国肿瘤登记中心的数据显示，2015年新增癌症病例为429.2万例，281.4万名患者死于癌症。WHO的数据显示，我国肿瘤死亡人数约占23%，仅次于心血管疾病，随着人口老龄化、环境污染、食物安全等问题的凸显，肿瘤已经成为我国死亡率最高的疾病。

　　2000-2011中国癌症新增病例数与死亡数趋势

　　资料来源：2015中国癌症统计数据

　　中国人群死亡原因统计

　　资料来源：WHO

　　伴随着制药工业的发展，癌症治疗方法陆续从手术、放化疗等进化到靶向治疗，但仍然存在着一些问题导致治疗结果不是非常理想。

　　如前文所述，肿瘤细胞其中一个特征是能规避免疫系统的识别从而实现免疫逃逸，肿瘤免疫治疗就是希望重新激活机体免疫系统的功能，主要通过提高肿瘤细胞免疫原性以及增强机体自身免疫细胞杀伤肿瘤的能力两种方式。

　　现有肿瘤疗法优缺点

　　资料来源：公开资料整理

　　目前肿瘤免疫疗法主要可以分为三个类别：免疫检查点抑制剂、过继性免疫细胞治疗和肿瘤疫苗。其中，免疫检查点抑制剂已经在淋巴瘤、非小细胞肺癌等癌症类型中取得了良好的临床数据，被业界寄予厚望。

　　肿瘤免疫治疗方法分类

　　资料来源：公开资料整理

　　免疫检查点抑制剂：

　　为避免免疫细胞误伤自身正常组织，正常细胞会表达一些小分子蛋白，与免疫细胞表面的受体结合后抑制免疫系统的功能，其中的受体和配体称为免疫检查点。而肿瘤细胞会利用这种机制，抑制免疫系统，从而从免疫系统中逃脱。通过药物抑制免疫检查点，则可以重启免疫系统，恢复其杀伤癌细胞的能力。目前已经成药的靶点有三个：CTLA4，PD1和PDL1。

　　CTLA4：CTLA4全称为细胞毒性淋巴细胞抗原4，采用针对性的抗体治疗抑制 CTLA-4可促进 T 细胞的增殖和活化。在基因敲除小鼠模型上，CTLA-4 缺失可导致大量的淋巴细胞增殖、器官损伤甚至死亡。目前，上市的CTLA4单克隆抗体药物只有百时美施贵宝（BMS）2011年推出的Yervoy，由于副作用较大，目前批准的适应症只有复发难治或转移性黑色素瘤，2015年，Yervoy的年销售额为11.26亿美元。

　　PD1：PD1全称是程序性死亡受体1，但后续研究并未发现PD1与细胞凋亡存在直接关系。PD1主要限制慢性炎症、感染或癌症中的T细胞活性，从而限制自身免疫。与CTLA4相比，抑制PD1的副作用相对较少，抗肿瘤效应更强。目前PD1已成为肿瘤治疗领域最为抢手的明星靶点，已经有两个针对PD1的单克隆抗体药物获批上市，分别是百时美施贵宝（BMS）的Opdivo与默沙东的Keytruda。2016年，O药和K药的销售额分别达到了37.74亿美金和14.02亿美金。目前O药已经斩获黑色素瘤、非小细胞肺癌等8项适应症，K药也在头颈癌、非小细胞肺癌等适应症上获批，并且两者都在紧锣密鼓的扩展适应症，随着适应症的外推，两者销售放量还将加速。国内药企也在积极布局PD1靶点的免疫检查点抑制剂，已经有超过10家企业申报或准备申报临床试验。其中比较领先的是恒瑞，百济，君实，信达四家。而且恒瑞、百济、信达均与国外知名药企达成了license out的合作，显示了国外企业对中国创新药研发的认可。

　　PDL1：PDL1全称为细胞程序性死亡配体1，是表达在癌细胞表面PD1相应的配体。针对PDL1目前有三个药物已经通过FDA审批，分别是罗氏的Tecentriq、辉瑞的Bavercio以及阿斯利康的Imfinzi。国内的公司中，康宁杰瑞、兆科等药企正在开展靶向PDL1的临床试验，其中康宁杰瑞与思路迪合作开发的产品可以通过皮下注射，具有一定的差异性。目前肿瘤治疗的一大趋势为联合治疗，通常为单抗+化疗或单抗+单抗的形式。免疫检查点抑制剂在其中发挥了backbone的作用。在已经进行的临床试验中，PD1联合CTLA4或IDO抑制剂等都显示了比使用单药更好的试验结果。未来免疫检查点抑制剂作为多种癌症联合疗法的基石药物，会有更广阔的市场空间。

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