新药速递丨FLT3抑制剂GNF-7克服FLT3-ITD急性髓系白血病的耐药性

　　GNF-7是一种新型FLT3抑制剂，克服了治疗FLT3-ITD急性髓系白血病的耐药性。

　　具有FMS样酪氨酸激酶3内部串联重复（FLT3-ITD）突变的急性髓系白血病（AML）在AML患者中占很大比例，诊断后预后不良。虽然FLT3-ITD急性髓系白血病的预后已得到很大改善，但FLT3靶向药物治疗中经常出现耐药情况。 GNF-7是一种多靶点激酶抑制剂，对 FLT3-ITD 以及 FLT3 突变急性髓系白血病相关的耐药性有不错的效果。

　　在表达各种 FLT3 突变体的急性髓系白血病细胞系和 Ba/F3 细胞中进行生长抑制测定，以评估 GNF-7 的体外抗肿瘤活性。

　　GNF-7 抑制表达 FLT3-ITD 的 Ba/F3 细胞的细胞增殖，并对原代 FLT3-ITD急性髓系白血病样本表现出有效的抗白血病活性。此外，GNF-7可以与FLT3蛋白结合并抑制FLT3激活的下游信号通路，包括STAT5、PI3K/AKT和MAPK/ERK。体外和体内研究表明，GNF-7 对 FLT3-ITD/F691L 表现出有效的抑制活性，从而对 quizartinib (AC220) 或 xospata吉瑞替尼gilteritinib产生耐药性。重要的是，GNF-7对白血病干细胞表现出强大的细胞毒作用，显著延长PDX模型的生存期，并且与gilteritinib相比表现出相似的治疗效果。

　　结果表明，GNF-7 是一种有效的 FLT3-ITD 抑制剂，并可能成为用于治疗一些临床耐药患者的有前景的先导化合物。

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