肺癌靶向药一线治疗之争

　　2017年更新的ASCO指南推荐阿法替尼、厄洛替尼或吉非替尼为存在敏感EGFR突变的晚期NSCLC患者的一线治疗药物。多项前瞻性临床研究(包括IPASS、NEJ002、WJTOG3405、OPTIMAL、EURTAC、LUXLUNG3、LUXLUNG6)证实，阿法替尼、厄洛替尼或吉非替尼一线治疗存在敏感EGFR突变的晚期NSCLC患者在客观缓解率和无进展生存期方面均显著优于传统含铂两药联合方案。关于三个药物(吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼)彼此之间的头对头大型临床试验开展的很少，NCT01024413是一项吉非替尼与厄洛替尼的头对头三期临床试验，试验目的是比较两个药物对携带EGFR外显子19或21突变的晚期NSCLC患者的疗效和安全性，结果表明两种药物的疗效(厄洛替尼组的中位PFS为13.0月，吉非替尼组为10.4月，厄洛替尼组的中位OS为22.9月，吉非替尼组为20.1月。缓解率为56.3% vs 52.3%)和毒性相似。另一项吉非替尼与厄洛替尼的头对头三期临床试验WJOG5108L也得出了同样的结论。

　　埃克替尼，是我国自主研发的第一个小分子络氨酸激酶抑制剂，是全球第三个上市的一代EGFR-TKI。埃克替尼对比化疗一线治疗EGFR基因敏感突变的晚期肺腺癌患者CONVINCE研究结果显示，埃克替尼显著改善患者PFS(埃克替尼组296天 vs 化疗组219天，HR 0.67，P=0.008)和ORR(埃克替尼组64.8% vs 化疗组33.8%，P<0.001)，埃克替尼组患者的不良反应发生率明显低于化疗组(70.3% vs 88.3%，P<0.001)。所以，一线治疗EGFR基因敏感突变的晚期肺腺癌患者，埃克替尼优于标准化疗。一项头对头研究(NCT01040780)比较了埃克替尼和吉非替尼在中国非小细胞肺癌患者中的疗效，埃克替尼非劣效于吉非替尼。

　　针对脑转移的患者，三个药物也都进行了大型的临床研究，2015年第10期《中国临床研究》杂志公开的结果表明吉非替尼和厄洛替尼治疗NSCLC脑转移的临床疗效相当，但吉非替尼治疗后患者的生活质量改善程度及不良反应发生情况均优于厄洛替尼；另一项CTONG1201的研究结果在2016年12月4日由吴一龙在第17届WCLC上揭晓，与全脑放射联合化疗相比，埃克替尼单药在颅内无进展生存，无进展生存和客观缓解率方面均表现出优越性，且安全特征显示耐受性良好。埃克替尼可以用于合并脑转移(CNS)的EGFR突变型晚期NSCLC患者。脑转移是晚期非小细胞肺癌常见的转移部位，约10~25%患者诊断时即存在中枢神经系统(CNS)转移，在治疗中，40%~50%患者出现中枢神经系统转移。所以，以上的这些研究对发生CNS的EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者生存的延长具有重要的意义。

　　据以上公开的研究结果，三个一代药物之中，以疗效和安全性作为评价指标，仍然无法选择出me best。需要说明一下，这里的me best指的是：真正具有临床实际意义的优势而不是普通的优势。这也会让几个一代药物在国内的竞争逐渐演变为价格之争，尤其吉非替尼和厄洛替尼化合物专利已经到期，国内药企争相仿制，吉非替尼的仿制药厂家高达26家(国内已有两家获得上市批准)，厄洛替尼的仿制药厂家为29家(目前仅有进口无仿制药上市)。迫于形势变化带来的压力，阿斯利康和罗氏制药、浙江贝达公司进行了药价谈判，最终达成了以量换价的协议，吉非替尼和厄洛替尼、埃克替尼现在已经进入国家医保目录。三个品种都进行了大幅度降价，未来的市场之争将会更加残酷。

　　二代药物包括阿法替尼和Dacomitinib，阿法替尼已经上市，虽然被ASCO指南推荐为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗药物。但因为阿法替尼的毒性问题，该药物用于一线治疗是否可以和一代EGFR-TKI相媲美或者青出于蓝？这个问题仍然没有答案。勃林格殷格翰亦开展了几项随机对照临床试验，希望阿法替尼能在一线药物之中确定自己的地位。LUX-Lung 3/6研究表明：通过在治疗中降低给药剂量可以降低毒性，而且对疗效不会产生影响，但2/3的患者需要在治疗中调整剂量。LUX-Lung7研究(一项随机、开放的IIb期研究，用于比较阿法替尼和吉非替尼一线用于EGFR阳性晚期NSCLC的疗效和安全性)结果显示，与吉非替尼组相比，阿法替尼组患者的PFS显著提高[风险比(HR)为0.73，95%置信区间(CI)为0.57~0.95，P=0.0165]，阿法替尼治疗组的ORR显著高于吉非替尼组(70% vs 56%)，两者OS无显著差异。两组的不良事件(AEs)与以前的研究结果一致，阿法替尼的副作用仍然明显高于吉非替尼(31.3% vs 19.5%)。从以上的结果来看，二者孰优孰劣仍然无法判断。另一个二代药物Dacomitinib目前还未上市，但基于EFFR敏感突变的NSCLC的几个三期临床试验已经完成，比较经典的为ARCHER1009和ARCHER1050。ARCHER1009临床试验在比较了Dacomitinib与厄洛替尼在至少使用过一种化疗方案的晚期NSCLC患者人群的疗效和安全性。辉瑞在发布会上公开了这项研究的结果，与厄洛替尼的二线和三线治疗相比较，Dacomitinib未能改善PFS。所以，此项研究结果宣告失败。另一项ARCHER1050(摘要编号：LBA9007)研究是第一个随机Ⅲ期比较第二代和第一代EGFR抑制剂一线治疗晚期EGFR突变NSCLC患者(脑转移的患者未纳入)的头对头研究。这项研究结果在2017ASCO年会上被公开，使用Dacomitinib可以达到14.7个月中位无进展生存期，比吉非替尼延长5.5个月，这也是目前已有晚期肺癌报道中最高的。目前，辉瑞制药公司正在就ARCHER1050的数据和FDA商讨，讨论结果最终会决定这个药品是否可以成功在美国上市。

　　一代EGFR-TKI在使用1-2年之后会产生耐药，耐药的原因是50%-65%的患者EGFR 基因产生了一个叫T790M的新突变。而第三代EGFR靶向药物对导致第一代抑制剂失效的T790M突变效果很好。相比二代EGFR靶向药物，其特异性更高，副作用更小。更关键的是二代药物不能解决T790M突变导致的耐药问题，目前上市的药物只有AZD9291，这也是阿斯利康管线中首个通过CFDA的优先审查通道批准的药物，在美国FDA创下了从临床试验开始到上市许可仅仅用了2年半时间的超快记录。目前，奥希替尼(AZD9291)已在美国、欧洲、日本、韩国、中国等47个国家及地区上市。而在中国，EGFR突变率是全世界最高的，所以，这款药物未来在中国的市场空间非常大。奥希替尼未来将会加入一线之争，而相应的临床研究也取得了一些不错的进展，AURA研究了AZD9291用于初治EGFR敏感突变晚期NSCLC患者，突变情况为：exon 19 del 37%，L858R 40%，other EGFR sensitizing mutations 3%，T790M 8%。AZD9291耐受性好，可以用于初治EGFR敏感突变晚期NSCLC (ORR为70%，DCR高达97%)。另一项AZD9291比较吉非替尼和厄洛替尼用于一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的临床试验正在进行之中，未来这项研究结果可能会打破一线用药的格局。

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