免疫细胞关键点受体的抗体调制获得长足发展

　　免疫细胞关键点受体的抗体调制已经在过去几年的抗体疗法领域成为最让人振奋且重要的消息了，大多数的成果聚焦于T细胞关键点调制器。但是对于B细胞，NK细胞和骨髓细胞的关键点调制的关注兴趣也在上升。

　　T细胞活性由三个连续的信号控制，第一个信号由具有主要组织（类别1）相容复杂性的T细胞受体（类别2）在抗原表达细胞中相互作用而产生.，第二种信号，通过受体的一些关键点提供，它可以提供共刺激信号以激活T细胞，或者封锁信号以抑制T细胞反应。第三种信号来自于前期炎症而产生的T细胞激活细胞活素或是来自能够降低T细胞反应的抗炎症细胞活素。

　　癌症细胞可以为T细胞宿主受体表达配体，比如PDCD1 （PD1）配体是CD274 CTLA-4 (配体是 CD80 和 CD86), 还有 HAVCR2 (aka TIM3) (配体被报道是 GAL9) 抑制 T 细胞激活 和 细胞活素 T cell 反应. 这些受体的配体会导致T细胞无力或枯竭, 作用于失去能力的免疫系统让他们能够杀死癌细胞， s使用抗PDCD1，抗CTLA4或抗CD274抗体对T细胞活化进行反应的阻碍已经在临床中得到证明，能够为患有转移性黑色素瘤，NSCLC和潜在的其他癌症子集的患者提高他们体内的反应能力。另外研究成果正在被用以结合抗PD1和抗CTLA4抗体以提高病人中经历可忍受反应的比重。比如提高生存率曲线的尾端。一些临床备选品种也是T细胞激活受体的特效产品比如TNFRSF4 (OX40), CD40, TNFRSF9(CD137, 4-1BB),TNFRSF18 (GITR), ICOS (CD278), CD27, 或者 CD28用以次级T cell 反应 (Antonia et al., 2016; 见表 10).

　　此外T细胞关键点通道在感染类疾病中具有潜在的重要性，T细胞的枯竭制止了T细胞消灭病毒及细菌病原体。最后一点，抗体在T细胞通道中的介入可能在免疫疾病中起到作用，阻碍激活信号或提升阻碍信号而可以降低T细胞活化反应。

　　五种单抗和2种标靶T细胞/APC关键点的FC聚合蛋白已经获得批准（见表10）,还有两种T细胞关键点抑制剂现在正在临床三期阶段，还有77种在临床1期和2期阶段涵盖了19种T细胞关键点目标。这其中的一些在免疫和肿瘤学相关的疾病中已经被测试过了，比如CD28，CD40以及TNFRSF4（OX40），对抗药是处于临床一期的治疗多种免疫絮乱的产品。而作为肿瘤学中的CD28，CD40以及TNFRSF4（OX40）他们的对抗药是处于临床试验早期的治疗多种癌症适应症的品种。（见表10）

　　在癌症细胞中表达的配基关键点同样具有着潜在优异的目标，同样定向FC活性抗体配基癌细胞。对于这种方法，有三款产品已经获得批准抗，PDL1抗体和其他七种处于临床试验阶段，同样还有三种处于临床阶段的抗CD70单抗，以及一种定向CD70CAR-T细胞产品在临床一期阶段，还有四种抗CD276抗体现在处于临床一期的阶段。

　　B细胞过渡性关键点集中围绕在B细胞的动态平衡和选择，无论B细胞是成熟还是继续凋亡。这个进程确保了B细胞自体反应免疫球蛋白的清理。B细胞成熟的关键调节器在B细胞关键节点中的功能是TNFSF13B (soluble BLyS, ligands B lymphocyte stimulator; also known as B cell acti- vating factor [BAFF])以及TNFSF13。TNFSF13B可以结合TNFSF13B受体从而促进B细胞的存活。TNFSF13B和TNFSF13 都能结合TNFRSF13B（跨膜催化剂1，和钙调节剂以及亲坏蛋白配基耦合子）以及TNFRSF17（B细胞成熟抗原）这两者都能够作用于Ig型转换和T细胞依赖反应。

　　TNFSF13B的过度表达会导致自动免疫，比如系统性红斑狼疮或者是Sjögren’s 症状。一种B细胞关键点的抑制剂anti-TNFSF13B mAb获得了批准，还有两种目前在临床试验的三期阶段，有三种在临床试验的二期阶段，所有都定向B细胞激活因子调节器通道。

　　最近几年还有其他方式也在引起研究者的兴趣，那就是NK细胞的免疫调节。NK细胞，和CD8T细胞一样，表达一系列的抑制剂受体，包含了KLRC1A型TIGIT, CD96, 以及 KIR 家族成员 作为一种免疫防护机制，肿瘤细胞表达出配基和这些受体结合以抑制住NK细胞所不希望的活化。目前有六种抗体在临床1期和2期实验阶段，结合这些目标从而清除NK细胞活化的阻碍。

　　最后，控制巨噬细胞活动的其他关键点及他们的目标细胞吞噬作用的是CD47/SIRPA(信号管控阿尔法蛋白) 以及 CALR (calreticulin)/LRP1 通道。CD47/SIRPA绑定通常来说是一种 ‘别吃我’的信号，反之，CALR LRP1通常发出的信号是‘吃了我’。通过抗体或FC聚合蛋白封锁CD47可以导致一种失衡及一种提前发出吃了我的信号。

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